基于聚N-乙烯基吡咯烷酮的兩親性嵌段共聚物*

張祿練，楊龍花，寶利軍，彭小瓊，謝廣帆，畢韻梅

(云南師范大學化學 化工學院，云南 昆明 650500)

兩親性嵌段共聚物由疏水嵌段和親水嵌段組成，結構類型多樣(如線形、線形-樹枝狀、超支化和星形等)[1]，是一類特殊的表面活性劑[2]，在選擇性溶劑中能自組裝為膠束[3]、納米球[4]、囊泡[5]等聚合體[6]。組成嵌段和結構不同的兩親性嵌段共聚物因不同的理化性能而被應用于多孔材料[7]、表面修飾[8]、膠束化[9]、藥物輸送[10]等領域。目前，用于構成兩親性嵌段共聚物的親水嵌段多為聚乙二醇(PEG)，但是，PEG和含PEG的聚合物正在慢慢顯示出許多缺點。例如，PEG修飾的納米載體傾向于富集在肝臟和脾臟組織，多次靜脈注射 PEG 修飾的納米載體促進血液清除(ABC)，并在體內產生PEG抗體。PEG 的這些缺陷最終影響藥物的劑量和治療效果，甚至產生毒副作用。因此，有必要研究開發 PEG 的替代品[11]。聚N-乙烯基吡咯烷酮(PNVP)是一種水溶性聚合物，具有優異的化學穩定性和良好的生物相容性[12]。因此，近幾年，以PNVP為親水性嵌段的兩親性嵌段共聚物得到了較多的研究，并在生物醫學材料領域[13]、化妝品行業[14]、食品行業[15]、印刷油墨[16]和紡織品[17]等領域具有廣闊的應用前景。

本文結合本課題組的工作，主要對以PNVP為親水嵌段的兩親性嵌段共聚物的制備方法及其應用進行了歸納總結，并對PNVP的兩親性嵌段共聚物的發展趨勢和研究方向進行了展望。

1 基于PNVP的兩親性嵌段共聚物的制備

在合成含PNVP的兩親性嵌段共聚物時，通常有以下幾種方法：一是大分子引發劑(鏈轉移劑)法，即先合成親水性PNVP嵌段或疏水性嵌段，再將其作為大分子引發劑或鏈轉移劑通過活性/可控自由基聚合去引發下一個單體的聚合；二是通過“點擊”反應制備：分別合成親水性PNVP嵌段和疏水性嵌段，再通過“點擊”反應將二者偶聯合成兩親性嵌段共聚物；三是選擇能夠同時引發親水性NVP和疏水性單體聚合的引發劑(鏈轉移劑)通過“一鍋法”直接合成基于PNVP的兩親性嵌段共聚物。

1.1 大分子引發劑(鏈轉移劑)法

先合成親水性PNVP嵌段，以PNVP嵌段為大分子引發劑來引發疏水性嵌段單體的聚合。本課題組周璐[18]通過黃原酸酯調控的可逆加成——鏈轉移自由基聚合(MADIX/RAFT)，合成了PNVP，再通過官能團轉化得到末端基團為溴原子的大分子引發劑，在CuBr的催化下引發甲基丙烯酸羥乙酯的原子轉移自由基聚合(ATRP)得到了具有酶和pH雙重刺激響應的兩親性嵌段共聚物。Hedir等[19]首先通過RAFT聚合，得到不同相對分子質量的PNVP大分子引發劑，再引發醋酸乙烯酯(VAc)和2-亞甲基-1，3-二氧六環(MDO)的共聚反應，合成了兩親性嵌段共聚物PNVP-b-P(MDO-co-VAc)。

先合成疏水性大分子鏈轉移劑，用它再來調控NVP的RAFT聚合。例如，Rajput等[20]報道了以2-氰基丙基-2-甲基-N-(吡啶-4-甲基)二硫代氨基甲酸酯為鏈轉移劑，進行苯乙烯和2,3,4,5,6-五氟苯乙烯(PFS)的RAFT聚合，成功合成了以聚苯乙烯(PS)或聚(2,3,4,5,6-五氟苯乙烯)(PPFS)為疏水嵌段，且相對分子質量分布可控的大分子CTA，然后再用CTA調控NVP的RAFT聚合，得到兩親性嵌段共聚物PS-b-PNVP和PPFS-b-PNVP；Mishra等[21]以辛酸亞錫為催化劑、苯甲醇為引發劑，采用開環聚合制備了聚己內酯(PCL-OH)，將PCL-OH端基轉化為相應的黃原酸酯(PCL-X)，以PCL-X為大分子CTA，進行MADIX/RAFT聚合得到了PCL-b-PNVP嵌段共聚物；等等。

1.2 “點擊”反應制備法

“點擊”反應由Sharpless等在2001年提出的，該反應能在溫和的條件下進行，是一種具有選擇性和高產量的反應，且幾乎沒有副產物[22]。同時“點擊”反應還具有高度正交性，在點擊過程中的偶聯具有廣泛的官能團容忍度。到目前為止，最常用的“點擊”反應是Cu(I)催化的炔基-疊氮環加成反應(CuAAC)，其它的“點擊”反應有硫醇-烯反應、Diels-Alder反應和Michael加成反應。Ramesh等[23]首先采用開環聚合在室溫下合成了帶炔基端的聚D,L-丙交酯-乙交酯(PLGA)，用RAFT聚合合成了帶疊氮端基的PNVP，最后通過CuAAC反應得到了兩親性嵌段共聚物PLGA-b-PNVP。

1.3 “一鍋法”

相對于前兩種方法而言，“一鍋法”在合成上有效縮減了工藝，且操作簡單。這種“一鍋法”是目前合成兩親性嵌段共聚物最方便的方法。如Kang等[24]采用帶有羥基官能團的黃原酸酯類鏈轉移劑2-羥乙基-2-(乙氧基碳硫代)丙酸酯作為RAFT聚合和開環聚合的雙官能團引發劑，合成了相對分子質量分布指數較小的兩親嵌段共聚物PNVP-b-PCL。

2 基于PNVP的兩親性嵌段共聚物的應用

2.1 藥物輸送

基于PNVP的兩親性嵌段共聚物在選擇性溶劑中能夠自組裝形成膠束、囊泡等聚集體，可包載疏水性藥物，將其輸送至病變部位。這是因為它們的尺寸小，可以延長在血液中的壽命，提高藥物的生物利用度。Mishra等[25]設計合成了具有pH響應性的兩親性聚N-乙烯基吡咯烷酮-b-聚4-乙烯基吡啶(PNVP-b-P4VP)。PNVP-b-P4VP在磷酸緩沖溶液(PBS)中自組裝形成的膠束具有較高的載藥率和良好的生物相容性，并表現出良好的pH響應性藥物緩釋性能。本課題組周璐[18]設計合成的兩親性嵌段共聚物PNVP-Phe-Lys-b-PDHEMA，可以在胰蛋白酶和pH的雙重刺激下有效地釋放出疏水性抗癌藥物紫杉醇(PTX)。

2.2 防污涂料

PNVP作為表面改性劑的主要作用是抑制蛋白質吸附和細胞粘附，即PNVP使生物表面無污垢。由于PNVP能夠有效地抵抗污垢生物的沉降，且吡咯烷酮單元能緊密結合水分子，PNVP具有很強的親水性，可以消除涂層表面與生物分子之間的靜電作用力和疏水相互作用。Guo等[26]將親水性PNVP與疏水含氟聚丙烯酸酯(PFA)和聚二甲基硅氧烷(PDMS)結合，制備了一種新型的兩親性嵌段共聚物——聚N-乙烯基吡咯烷酮-含氟聚丙烯酸酯-聚二甲基硅氧烷(PVP-PFA-PDMS)，將此共聚物共混到交聯的PDMS基體中，形成了一系列可控表面組成和表面更新的涂料，具有高效的防污除垢性能。這些涂層結合了親水性PNVP嵌段的抗生物污垢沉降能力，以及由于含氟-硅鏈段的低表面附著力。與原始PDMS涂層相比，該涂層對細菌和海洋單細胞小螺旋藻硅藻表現出優異的防污性能，對假觸須的粘附性表現出優異的防污釋污性能。此外，高含量的PNVP基涂層具有更強的抗生物污垢附著能力。

2.3 其他方面

PNVP干燥條件下相當穩定的，不容易發生化學反應[27]，但在重鉻酸鹽氧化劑或偶氮化合物的存在下，PNVP溶液在光照下會變成凝膠；在強堿(如磷酸三鈉或硅酸鈉)存在下加熱PNVP溶液會導致其析出沉淀。此外，PNVP不僅能與聚合物形成復合物，而且也能與低分子化合物形成復合物，如在與碘形成復合物PNVP-碘，該復合物的各種配方已用于低毒高效的防腐劑[28]。因為吡咯烷酮部分中的內酰胺基團使其結構特征與蛋白質相似，因此，PNVP具有一定的生物相容性，已被證明對皮膚、眼睛和粘膜無刺激性[29]，被廣泛用于生物醫學。如藥片中的粘合劑、傷口敷料的水凝膠和消毒劑[30]。PNVP修飾的納米顆粒還可以增加納米顆粒的穩定性，并能有效地抵抗蛋白質在體內的吸附。

3 結語與展望

基于PNVP的兩親性嵌段共聚物具有多種優異性能，在藥物輸送、防污涂料和粘合劑等方面具有廣闊的應用前景。但目前的研究多集中在線形-線形PNVP的兩親性嵌段共聚物，而對于非線形的含PNVP共聚物(如星形、線形-樹形等)的研究報道較少。而且對這類共聚物的應用主要集中作為藥物載體的研究方面，而在食品行業和紡織品領域中的應用研究相對較少。因此，進一步加強并拓展PNVP兩親性嵌段共聚物在理論基礎上的研究，以便擴大其應用范圍，更好地為工農業生產和生活服務。