白藜蘆醇中間體的合成研究*

陳聰地，蒲 磊，姚 莎，張 琦，王潔雪，杜 琳

(成都師范學院 化學與生命科學學院，功能分子結構優化與應用四川省高校重點實驗室，四川 成都 611130)

白藜蘆醇(圖1)是一種作用廣泛，含有二苯乙烯結構的天然多酚類藥物，它是植物用來抵抗病原體攻擊和環境惡化的一種植物抗毒素，通常在植物受到生物或非生物脅迫(如真菌感染、紫外照射等)時產生[1]。1940年，日本學者Takaoka首次從毛葉藜蘆的根部獲得白藜蘆醇[2]。白藜蘆醇具有多種生物活性，具有抗氧化活性[3-4]、(在體內)抑制血小板聚集能力[5]、心臟保護作用[6]、抗真菌作用[7]，并且在抗腫瘤[8]、抗癌[9]、抗衰老[10]等方面也有一定的作用。此外，還可應用于醫藥、食品、化妝品和保健品等領域。白藜蘆醇存在于花生、葡萄、虎杖和決明子等100種植物中，這些植物均可用于藥物提取，但是植物提取成本較高。因此，通過合成獲得白藜蘆醇具有非常重要的應用價值。

圖1 白藜蘆醇結構圖

在白藜蘆醇的合成方法中，生物合成的產量小，所以化學合成方法成為了主要研究方向。化學合成白藜蘆醇的方法主要有Heck反應、Wittig反應、Perkin反應、Suzuki反應、有機金屬法等[11]。1971年，Heck團隊[12]報道，在金屬鈀作用下，烯烴與鹵代芳烴(或者鹵代烯烴)可以發生偶聯反應。2002年，Guiso團隊[13]用Heck反應策略合成白藜蘆醇，以3，5-二羥基苯甲醛為起始物，經五步反應得到白藜蘆醇，總收率達70%。2004年，Botella團隊[14]報道了以3，5-二甲氧基碘代苯為起始物，與苯乙烯偶聯。該步反應作為整個路線的關鍵步驟，收率達99%，立體選擇性也較高。2009年，Iijima團隊[15]以3,5-二甲氧基溴苯和對甲氧基苯乙烯為原料，其收率略有降低，但立體選擇性可達接近100%。

1992年，Ali團隊[16]以3,5-二甲氧基苯甲醛和對甲氧基芐溴為起始物，通過Wittig反應得到白藜蘆醇中間體3,4,5-三甲基二苯乙烯，收率為77%。2003年，王尊元團隊[17]也以3,5-二甲氧基苯甲酸為原料，以Wittig-Horner反應為關鍵反應，生成白藜蘆醇，總收率35%。

2012年，劉長輝團隊[18]和許寧俠團隊[19]將對甲氧基卞氯代與金屬鎂反應生成格氏試劑進行親核加成，再經消去反應、脫保護得到白藜蘆醇，收率可達55%。2012年，魏玉娟團隊[20]采用鋅試劑反應與3,5-二乙酰氧基苯甲醛，然后脫保護制成白藜蘆醇，產率為81%。烷基金屬試劑法相對成本低，綠色環保，具有很大的應用潛力。

綜上所述，白藜蘆醇的合成方法中，利用烷基金屬化試劑是最具應用潛力的方法。我們基于這種策略，進行逆合成分析。我們設想白藜蘆醇的雙鍵可以由化合物2和化合物3的親核加成反應，再消除得到;化合物2作為烷基金屬試劑,可以由鹵代烴4通過金屬與鹵素原子的交換得到。(圖2)

圖2 白藜蘆醇逆合成分析

化合物4的合成路線如圖3：以對羥基苯甲醛5為起始物，經還原后的得羥基化合物6，化合物6經二氯亞砜鹵代得到化合物7，化合物7經乙酸酐反應保護羥基得目標中間體4。

圖3 化合物4的合成路線

1 實驗部分

1.1 主要原料和儀器

主要藥品:40%甲醛水溶液(分析純,成都市科龍化工試劑廠);氫氧化鉀(分析純,成都市科龍化工試劑廠);對羥基苯酚[分析純,阿達瑪斯(Adamas-beta)];二氯亞砜(分析純,成都市科隆化學品有限公司);乙酰氯[分析純,阿達瑪斯(Adamas-beta)];吡啶(分析純,天津市富宇精細化工有限公司)。

主要儀器：集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(DF-101S，鄭州匯成科工貿有限公司)；雙A循環水式多用真空泵(SHB-Ⅳ，鄭州長城科工貿有限公司)；核磁共振儀[Agilent-400(400 MHz)，英國安捷倫公司]；旋轉蒸發儀(RE-2000A，上海申升科技有限公司)；干燥箱(DHG-9246A，上海精宏實驗設備有限公司)。

1.2 實驗步驟

化合物6的合成：將40%的甲醛(4.0 g)、KOH(3.0 g)依次加入裝上恒壓滴液漏斗、回流冷凝管、溫度計的三口瓶，攪拌下升溫至內溫 60 ℃。將對羥基苯甲醛(2.0 g)溶于 10 mL 甲醇，將制得的對羥基苯甲醛溶液逐滴滴入KOH的甲醇溶液和甲醛的混合溶液中，約 30 min 滴加完成，維持內溫 60 ℃，繼續反應 3 h。旋蒸掉甲醇，調劑pH至4，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合并有機相。無水NaSO4干燥，過濾，減壓濃縮，產物為淺黃色油狀液體。放置一段時間后會變成白色結晶固體，收率90%。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ=7.82(m,2 H,Ar)，6.87(m,2 H,Ar)，4.65(s,2 H,CH2),4.0 (s,1H,OH)。

化合物7的合成：將對羥甲基苯酚(2.5 g,20 mmol)、20 mL 氯仿依次加入 100 mL 三頸瓶，冰水浴下冷卻至 0 ℃，然后滴加二氯亞砜(60 mmol)，滴畢，升至室溫，繼續攪拌反應 1 h。反應畢，減壓回收二氯亞砜和三氯甲烷得化合物7,收率60%。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ=7.80(m,2 H,Ar)，6.88(m,2 H,Ar)，4.70 (s,2 H,CH2)。

化合物4的合成：氮氣保護下，將化合物7(1.42 g,10 mmol)、30 mL 乙酸乙酯依次加入 100 mL 三頸瓶中，冰水浴冷卻至0 ℃，然后加入吡啶(1.2 mL)、DMAP(0.25 g)，滴加乙酰氯(1.0 mL)，滴畢，升至室溫攪拌反應，TLC跟蹤反應至原料消失。反應畢，反應液用依次用水、NaHCO3溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑得淺黃色固體4，收率78%。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ=7.82(m,2 H,Ar)，6.87(m,2 H,Ar)，4.69 (s,2 H,CH2),2.30 (s,3H,CH3)。

2 結果與討論

2.1 還原試劑的選擇

化合物6的合成是以對羥基苯甲醛為原料，經還原劑還原所得。根據文獻調研，醛基的還原試劑常用硼氫化鈉，催化加氫還原(表1)。這些方法盡管收率很高，但是所有試劑危險性大，易燃易爆，操作要求高。因此，我們嘗試用甲醛還原，該方法條件已控制，所用試劑安全，條件相對溫和，收率95%以上。甲醛水溶液還原盡管反應溫度最高，但試劑價格便宜，操作最簡便。

表1 化合物6合成的還原劑與收率

2.2 鹵代試劑的選擇

羥基鹵代的經典方法有濃鹽酸、二氯亞砜等試劑。我們探討了鹽酸和二氯亞砜作為氯代試劑對反應收率的影響，并優化了溫度、反應時間，通過條件研究發現二氯亞砜作為氯代試劑的收率最高為60%(表2)。

表2 氯代試劑與收率

3 結論及展望

白藜蘆醇應用廣泛，具有多種藥理活性，設計合成一種新的合成路線具有很重要的現實意義。本論文以對羥基苯甲醛為起始物，經醛基還原，羥基鹵代合成了對羥甲基苯酚，然后通過乙酰氯作為酰基化試劑在酚羥基進行乙酰化得到關鍵中間體，總收率為32%，優化了兩步反應的合成方法和條件，為白藜蘆醇的合成奠定了基礎。