抗菌藥物治療傷寒綜合征的網(wǎng)狀Meta分析

徐虹 王重娟 皮婷 梁月琴

(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院藥學(xué)部，昆明 650051)

傷寒綜合征(typhoidal syndrome)是由傷寒沙門菌或副傷寒沙門菌引起的，經(jīng)糞-口途徑傳播的急性腸道傳染病，并有發(fā)熱、腹瀉等癥狀。傷寒綜合征是我國(guó)的中南和西南地區(qū)、亞洲南亞和東南亞、中東、非洲以及南美洲的重要公共衛(wèi)生問題，主要累及兒童和青年[1-2]。筆者關(guān)注到2005—2009年，沙門菌對(duì)多種抗菌藥物的耐藥性呈增加趨勢(shì)。有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)環(huán)丙沙星耐藥的沙門菌株比例也逐年增加，并且環(huán)丙沙星對(duì)沙門菌的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)由0.06 μg/mL上升至32 μg/mL，而第三代頭孢菌素對(duì)于沙門菌敏感的折點(diǎn)卻有所下降[3]。同時(shí)第48版桑福德《抗微生物治療指南》已將在亞洲獲得的傷寒綜合征治療方案修改為選擇頭孢曲松、阿奇霉素和氯霉素這3種藥物的其中之一進(jìn)行治療[4]。而世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)[2]和中國(guó)第2版《國(guó)家抗微生物治療指南》[5]以及2015版抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則[6]，對(duì)于傷寒、副傷寒沙門菌感染的患者，仍然推薦首選治療方案為左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和頭孢曲松這3種藥物的其中之一進(jìn)行治療。因此，本研究對(duì)近10年來治療傷寒、副傷寒的抗菌藥物有效性、安全性進(jìn)行分析[7]，旨在為臨床用藥提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 納入排除標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)局指標(biāo)

1.1.1 研究類型

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)；文獻(xiàn)語言限定為中、英文。

1.1.2 研究對(duì)象

①血、骨髓、尿、糞便或其他體液標(biāo)本中分離出傷寒沙門菌；②外斐式試驗(yàn)傷寒沙門菌O凝集效價(jià)高于1:80或者副傷寒沙門菌H凝集效價(jià)高于1:160，伴有發(fā)熱、腹瀉、嘔吐等癥狀；符合①或者②。

1.1.3 干預(yù)措施

WHO和抗微生物治療指南推薦治療傷寒綜合征的抗菌藥物。患者根據(jù)臨床臨床癥狀，還給予止瀉、補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療，但不用其他抗生素。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

①有效性指標(biāo)：抗菌藥物治療失敗率；②安全性指標(biāo)：不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的，正在進(jìn)行或尚未發(fā)布研究結(jié)果的試驗(yàn)；②研究數(shù)據(jù)不全或無法獲取全文的研究；③缺少本研究分析指標(biāo)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；④重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；⑤體外試驗(yàn)；⑥動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)Cochrane Library、PubMed、EMbase、ClinicalTrials，中文數(shù)據(jù)庫(kù)CBM、WanFang Data、VIP、CNKI和中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集有關(guān)抗菌藥物治療沙門菌感染的RCT，檢索時(shí)限均為2010年1月—2020年8月。人工檢索納入研究的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行。中文檢索詞包括：沙門菌、傷寒、副傷寒、抗菌藥物、喹諾酮、沙星、頭孢、磺胺、氯霉素、阿奇霉素和西林等。英文檢索詞包括：typhoidal syndrome、enteric fever、typhoid fever、Salmonella、ofloxacin、levofloxacin、gatifloxacin、chloramphenicol、ceftriaxone、azithromyci、ampicillin等，研究類型限定為“RCT，臨床試驗(yàn)(clinical trial)”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

采用EndnoteX9去重與手工去重相結(jié)合，根據(jù)制定的納排標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，將不同的數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索得到的文獻(xiàn)檢索進(jìn)行合并，以建立新的信息數(shù)據(jù)庫(kù)，下載全文。篩選文獻(xiàn)、提取資料由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行，并進(jìn)行交叉核對(duì)。存在分歧的地方，則采用討論以及與第三方協(xié)商的方式解決。對(duì)于未確定但對(duì)本研究非常重要的信息，如有需要，通過郵件、電話聯(lián)系向原始研究作者獲取。資料提取內(nèi)容包括：①納入RCT的基本信息包括：研究題目、第一作者、發(fā)表雜志等；②研究對(duì)象的基線特征和干預(yù)措施；③偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；④所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.3版推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具，對(duì)所納入RCT研究的方法學(xué)、文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括：隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、脫落病例數(shù)和其他偏倚。每個(gè)項(xiàng)目又分為高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)和不確定性風(fēng)險(xiǎn)3個(gè)選項(xiàng)，并根據(jù)所納入的RCT研究對(duì)以上各個(gè)方面的描述，研究者進(jìn)行判讀并進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan 5.3進(jìn)行納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。采用Stata 15.0制作網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖，其中一個(gè)節(jié)點(diǎn)代表一種干預(yù)藥物，節(jié)點(diǎn)的大小代表該干預(yù)藥物的樣本量，連接節(jié)點(diǎn)之間的線條粗細(xì)表示在該干預(yù)措施下納入研究數(shù)量的多少。最后采用貝葉斯模型進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。然后，對(duì)納入研究中的干預(yù)措施進(jìn)行直接證據(jù)或間接證據(jù)比較，由于本文的結(jié)局指標(biāo)為二分類變量，所以采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)為效應(yīng)指標(biāo)，以95%可信區(qū)間及P＜0.05作為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的標(biāo)準(zhǔn)。各藥物間直接證據(jù)和間接證據(jù)比較的一致性采用節(jié)點(diǎn)切割法評(píng)價(jià)，以P＞0.05判斷為一致，結(jié)果選擇一致性模型；同時(shí)根據(jù)貝葉斯網(wǎng)狀模型下得到的干預(yù)藥物排序概率，來判斷治療傷寒綜合征療效最佳、不良反應(yīng)最少的藥物。通過在R4.0.2軟件中調(diào)用GeMTC和JAGS packages，完成貝葉斯網(wǎng)狀模型的分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

通過初步檢索策略，得到1090篇文獻(xiàn)，利用EndNoteX9軟件去除重復(fù)文獻(xiàn)174篇。人工閱讀剩余文獻(xiàn)的題名和摘要后排除受試對(duì)象和干預(yù)措施與本研究納入標(biāo)準(zhǔn)不符的文獻(xiàn)843篇，排除系統(tǒng)評(píng)價(jià)或者M(jìn)eta分析35篇，初篩得到可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的19篇文獻(xiàn)。進(jìn)一步閱讀全文，排除無法獲取全文或者數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)2篇，最終納入17個(gè)RCT。文獻(xiàn)篩選流程，見圖1。

2.2 文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究共納入17個(gè)RCT[8-24]，共2793例傷寒綜合征患者，治療組1434例，對(duì)照組1359例。納入研究基本特征見表1。所有研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但僅7篇提及具體隨機(jī)方法，其中4篇為隨機(jī)數(shù)字表法[13-14,16,23]，3篇為計(jì)算機(jī)隨機(jī)分配[8,10,22]。由于不同藥物給藥頻次和途徑不同，所以僅1篇為雙盲試驗(yàn)[11]，其余為開放性試驗(yàn)。其中3篇實(shí)施分配隱藏[9-11]，17篇數(shù)據(jù)完整。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見圖2～3。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 General information of included studies

2.3 異質(zhì)性及不一致性檢驗(yàn)

對(duì)納入研究的2個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果示治療失敗率P=0.94，I2=0；不良反應(yīng)發(fā)生率P=0.96，I2=0.03%，結(jié)果顯示差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，說明直接比較與間接比較結(jié)果無不一致性，故采用一致性模型分析。2個(gè)結(jié)局指標(biāo)PSRF均等于1或接近于1，模型穩(wěn)定性好。

2.4 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

共14項(xiàng)研究報(bào)告了治療失敗率，樣本量2611例；14個(gè)研究報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生率，樣本量2453例。兩者有連線表示有直接比較，無連線表示無直接比較，兩圖均無閉合環(huán)。連線的粗細(xì)代表涉及研究的多少，節(jié)點(diǎn)大小表示該干預(yù)藥物的樣本量，見圖4～5。

2.5 收斂結(jié)果分析

由Brooks-Gelman-Rubin診斷圖可知，經(jīng)過5000次預(yù)迭代后縮減因子的中位值及97.50%值均趨向于1，且PSRF值均為1.00，因此模型收斂程度較好，見圖6～7。

2.6 網(wǎng)狀Meta分析

治療失敗率的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，不同的治療方案治療患者后，頭孢他啶較氨芐西林、左氧氟沙星、美洛西林鈉/舒巴坦鈉治療失敗率低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；而甲磺酸帕珠沙星治療失敗率也較左氧氟沙星、美洛西林鈉/舒巴坦鈉低，差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其它治療方案之間的比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，結(jié)果都跨過了無效線1；在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，頭孢他啶較氨芐西林不良反應(yīng)發(fā)生率低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其他藥物之間無明顯差異(P＞0.05)。詳見下圖8～9。

2.7 概率排序

根據(jù)固定效應(yīng)模型比較結(jié)果，使用R 軟件GeMTC包制作治療失敗率、不良反應(yīng)發(fā)生的RANK Probability圖，用柱狀圖高低來評(píng)價(jià)療效排序，見圖10～11。結(jié)合RANK Probability圖、Meta分析與納入文獻(xiàn)結(jié)果，最終得出，①治療失敗率排序：頭孢他啶＜甲磺酸帕珠沙星＜莫西沙星＜氨芐西林＜左氧氟沙星＜阿奇霉素＜加替沙星＜頭孢曲松＜環(huán)丙沙星＜氧氟沙星＜氯霉素＜美洛西林鈉/舒巴坦鈉；②不良反應(yīng)發(fā)生率排序：莫西沙星＜頭孢他啶＜頭孢噻肟＜氧氟沙星＜阿奇霉素＜頭孢曲松＜加替沙星＜左氧氟沙星＜氯霉素＜氨芐西林＜甲磺酸帕珠沙星。

2.8 發(fā)表偏倚

以治療失敗率這一結(jié)局指標(biāo)為例制作漏斗圖，見圖12。顯示漏斗圖基本對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚較小，但仍有一個(gè)散點(diǎn)位于漏斗底部，說明存在小樣本影響。

3 討論

傷寒綜合征主要發(fā)生在我國(guó)的溫帶和亞熱帶地區(qū)，尤其是云南、廣西以及福建等省份[25]，是我國(guó)重點(diǎn)防控的乙類傳染病之一，但如果延遲或無法進(jìn)行抗菌治療，則死亡率較高，威脅著患者的生命健康安全。

本次網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，在傷寒綜合征的單藥治療措施中，頭孢他啶的治療失敗率最低，不良反應(yīng)發(fā)生率排倒數(shù)第二，也比較低；其次是莫西沙星，不良反應(yīng)發(fā)生率最低，治療失敗率也較低；雖然甲磺酸帕珠沙星的治療失敗率也較低，但是，其不良反應(yīng)發(fā)生率最高，不推薦用于治療傷寒綜合征。回顧第48版桑福德《抗微生物治療指南》以及中國(guó)第2版《國(guó)家抗微生物治療指南》所推薦的治療藥物，頭孢曲松、阿奇霉素、氯霉素、左氧氟沙星以及環(huán)丙沙星之間的比較，治療失敗率排序?yàn)椋鹤笱醴承牵及⑵婷顾兀碱^孢曲松＜環(huán)丙沙星＜氯霉素；不良反應(yīng)發(fā)生率排序：阿奇霉素＜頭孢曲松＜左氧氟沙星＜氯霉素。結(jié)果顯示氯霉素的治療失敗率和不良反應(yīng)均較高，不推薦經(jīng)驗(yàn)性使用氯霉素治療傷寒綜合征；結(jié)合近年來我國(guó)沙門菌的耐藥性研究[26]，結(jié)果顯示環(huán)丙沙星體外對(duì)傷寒、副傷寒沙門菌的耐藥率較高，與我們的分析結(jié)果相符，治療失敗率也高于指南推薦的其他藥物，故也不推薦經(jīng)驗(yàn)性治療傷寒綜合征。左氧氟氟沙星雖然治療失敗率較阿奇霉素、頭孢曲松低，但氟喹諾酮類藥物之間存在交叉耐藥現(xiàn)象，應(yīng)慎重經(jīng)驗(yàn)用藥，但體外對(duì)氟喹諾酮敏感的沙門菌，可以使用左氧氟沙星治療；對(duì)于阿奇霉素和頭孢曲松，如當(dāng)?shù)厣抽T菌的耐藥率低于40%，可以經(jīng)驗(yàn)性地治療傷寒綜合癥。對(duì)于未成年人或者妊娠期女性，氟喹酮長(zhǎng)期使用的不良反應(yīng)并沒有在試驗(yàn)里提及[27-28]，推薦選擇阿奇霉素、頭孢曲松等第三代頭孢菌素進(jìn)行治療。頭孢他啶與莫西沙星雖然治療失敗率及不良反應(yīng)率最低，但研究樣本量較少，臨床上應(yīng)謹(jǐn)慎使用。如果存在喹諾酮耐藥的沙門菌，可以考慮使用第三代頭孢菌類藥物治療，并加強(qiáng)改善飲水和食物衛(wèi)生條件、減少沙門菌感染發(fā)病率，持續(xù)監(jiān)測(cè)當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥情況。

本研究收集治療傷寒綜合征的抗菌藥物隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并按照NMA-PRISMA擴(kuò)展聲明報(bào)告，但仍具有一定局限性：①由于檢索策略的語言限制，無法檢索符合入選標(biāo)準(zhǔn)的所有研究；②納入文獻(xiàn)質(zhì)量方面：大多數(shù)研究因給藥方法不同，無法做到分配隱藏和雙盲，大部分為隨機(jī)開放性試驗(yàn)；僅個(gè)別文獻(xiàn)為多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究；③各個(gè)研究納入的人群之間在種族和年齡等方面存在一定程度的臨床異質(zhì)性，可能會(huì)影響結(jié)果的穩(wěn)定性；④研究對(duì)于某些干預(yù)措施納入的研究數(shù)量有限，增加了結(jié)果的偶然性。