雷貝拉唑聯合阿莫西林或呋喃唑酮二聯療法根除幽門螺桿菌感染的臨床療效研究

邵俏俏，馬菁，余雪純，于淼，祁亞賓，胡若冰，衛珮如，肖偉，賈百靈，丁松澤

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H.pylori）是一種革蘭陰性菌，屬于微需氧細菌，可在家庭及人群中進行傳播［1-2］，是慢性胃炎、消化性潰瘍和胃腺癌的主要致病原因，并與許多胃腸外疾病密切相關，如：原因不明的缺鐵性貧血、特發性血小板減少性紫癜、心腦血管疾病等［2］。目前我國H.pylori總感染率達56%，世界范圍內平均感染率達50%以上［3］。隨著H.pylori耐藥菌株在人群中的流行，標準三聯療法根除療效已下降到不可接受的水平（＜80%）。對抗生素耐藥率的增加已成為H.pylori根除率下降的主要原因。《馬斯特里赫特Ⅴ/佛羅倫薩共識報告》指出在克拉霉素耐藥性高的地區（＞15%）將含鉍劑四聯治療或非鉍劑四聯治療作為一線治療方案［4］。但四聯療法中應用了2種甚至3種抗生素，這可能是導致H.pylori抗生素耐藥性普遍增加及不良事件發生率升高的部分原因，更重要的是鉍劑在一些地區不易獲得，國內傳統的標準鉍劑四聯療法應用受到極大限制。因此，迫切需要尋求一種新的安全、高效的根除方案。如何提高H.pylori根除率，控制耐藥菌株的流行，是目前臨床研究熱點。近幾年研究表明，質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）聯合阿莫西林二聯療法的H.pylori根除率高達90%［5-9］。到目前為止，河南地區很少有研究評估二聯療法在根除H.pylori方面是否與標準鉍劑四聯療法一樣安全有效。此外，二聯療法可降低患者漏服風險且不易產生繼發性耐藥菌株，更有利于臨床廣泛應用。因此，本研究將評估雷貝拉唑聯合阿莫西林或呋喃唑酮二聯療法與標準鉍劑四聯療法在感染者中初次治療H.pylori時的臨床根除率、不良反應發生率、成本-效果比，以期探索出一種安全、可靠的根除H.pylori方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究是一項開放標簽、單中心、隨機對照試驗。選取2020年4月至2021年10月在河南省人民醫院消化內科就診和治療的符合納入標準的161例H.pylori感染患者為研究對象。采用隨機數字表法，將161例患者分為A組（55例）、B組（54例）和C組（52例），三組患者采用不同的治療方案。收集三組患者一般資料，包括性別、年齡、體質指數（body mass index，BMI）、體表面積（body surface area，BSA）、吸煙、飲酒、文化程度、家庭成員感染情況、外出就餐情況。本研究經河南省人民醫院倫理委員會審查和批準〔（2020）年倫審第（82）號〕，在中國臨床試驗注冊中心完成注冊（注冊號：ChiCTR2000040051）。

1.2 納入、排除及終止標準

1.2.1 納入及排除標準：（1）13C-尿素呼氣試驗、胃鏡病理等任一項檢測結果陽性；（2）初次進行根除H.pylori治療；（3）年齡18～70歲；（4）簽署知情同意書。排除標準：（1）治療前1個月接受過PPI、鉍劑及抗生素治療；（2）有H.pylori治療史；（3）有上消化道疾病手術史；（4）處于妊娠、哺乳期；（5）入院前存在精神疾病、嚴重的呼吸道疾病、肝腎疾病、惡性腫瘤和其他疾病的治療；（6）嗜酒或其他任何增加治療不良反應發生風險的情況；（7）對相關藥物過敏。

1.2.2 終止標準及剔除標準 終止標準：（1）治療期間癥狀加重；（2）治療期間出現無法耐受的嚴重不良反應；（3）治療期間出現其他疾病干擾試驗結果。剔除標準：患者依從性差（藥物服用量少于80%）。

1.3 治療方案 A組采用標準鉍劑四聯療法：雷貝拉唑20 mg（2次/d，餐前0.5 h口服）、枸櫞酸鉍鉀220 mg（2次/d，餐前0.5 h口服）、阿莫西林1 000 mg（2次/d，餐后0.5 h口服）、呋喃唑酮100 mg（2次/d，餐后0.5 h口服）。B組采用雷貝拉唑聯合阿莫西林二聯療法：雷貝拉唑20 mg（3次/d，餐前0.5 h口服）、阿莫西林1 000 mg（3次/d，餐后0.5 h口服）。C組采用雷貝拉唑聯合呋喃唑酮二聯療法：雷貝拉唑20 mg（3次/d，餐前0.5 h口服）、呋喃唑酮100 mg（3次/d，餐后0.5 h口服）。三組療程均為14 d。所有患者所用方案中藥物有一致性：同一藥物中商品名、化學名及規格相同，且藥品價格一致（表1）。在患者入組前，對患者詳細交代正確的服藥方法及可能出現的不良反應，并多次向患者強調正規服藥的重要性。

表1 藥物選擇及零售價Table 1 Specifications and retail prices of four drugs

1.4 H.pylori根除的判斷標準 患者停藥至少4周后，復查13C-尿素呼氣試驗，結果陰性表明H.pylori根除成功，陽性表明H.pylori根除失敗。

1.5 不良反應分析 通過微信、電話等對所有患者進行隨訪，觀察并記錄治療過程中的不良反應。如果出現藥物相關的不良反應，以患者服藥期間出現的最明顯的一種不良反應進行統計分析。

1.6 成本-效果分析 計算成本-效果比，成本-效果分析的目的在于探索達到某一治療效果時，成本較低的治療方案。成本-效果比=H.pylori治療方案1個療程的總費用/H.pylori根除率［10］。

1.7 統計學方法 采用SPSS 25.0軟件進行數據分析與統計。符合正態分布的計量資料采用（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析；計數資料采用相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法，以P＜0.05為差異有統計學意義，組間兩兩比較以P＜0.016 7為差異有統計學意義。使用意向性分析（ITT分析）對患者一般資料進行分析，根除H.pylori情況采用ITT分析和符合方案集分析（PP分析）分別進行評價。

2 結果

2.1 患者完成治療情況 A組、B組、C組分別有3例（5.5%）、1例（1.9%）、3例（5.8%）患者因無法耐受藥物不良反應而提前退出本次試驗。

2.2 三組患者一般資料比較 使用ITT分析患者一般資料，161例患者中，男79例（49.1%），女82例（50.9%）；平均年齡（41.8±11.6）歲。三組患者的性別、年齡、BMI、BSA、吸煙、飲酒、文化程度、家庭成員感染情況、外出就餐情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

2.3 三組患者H.pylori根除率比較 161例接受初次治療的患者中，ITT分析：A組根除率為83.6%（46/55），B組根除率為81.5%（44/54），C組根除率為48.1%（25/52）；PP分析：A組根除率為88.5%（46/52），B組根除率為83.0%（44/53），C組根除率為51.0%（25/49）。三組H.pylori根除率ITT、PP分析比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；A組和B組的H.pylori根除率高于C組（P＜0.016 7）。

2.4 三組患者不良反應發生率比較 在PP分析中，三組不良反應發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；其中B組的不良反應發生率低于A組和C組，差異有統計學意義（P＜0.016 7），見表3。

表3 三組患者的不良反應發生率比較（PP分析）〔n（%）〕Table 3 Treatment-related adverse reactions in three groups

2.5 成本-效果分析 在PP分析中，A、B、C組成本-效果比分別為3.33（294.83/88.5）、4.17（346.22/83.0）、3.78（192.55/51.0），A組的成本-效果比優于B、C組。

3 討論

目前，隨著臨床應用抗生素機會增加以及根除H.pylori失敗后導致繼發性耐藥菌株在全世界范圍流行，對抗生素耐藥率增加成為一線方案根除失敗的重要原因［2，11］。2019年國內一項研究表明，在初治患者中，H.pylori對甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星的耐藥率分別為78.4%、19.0%、23.3%，而阿莫西林的耐藥率僅為1.2%［12］。近年來，多項臨床試驗顯示新的二聯療法對H.pylori根除率高達90%［7-8，13-16］。臨床上二聯療法一般使用阿莫西林1.0 g、3次/d或0.75 g、4次/d的給藥方式，療程為14 d。一項研究對≥60歲或有多種合并癥的H.pylori感染者采用了阿莫西林1 000 mg聯合雷貝拉唑10 mg 3次/d的給藥方式，根除率為90.9%，不良反應發生率低（11.1%）且多為輕度，可見通過減少PPI劑量或頻次、阿莫西林3次/d給藥時，在≥60歲或有多種合并癥的H.pylori感染者中的H.pylori根除率仍然較高且安全［14］。目前二聯療法相關研究較少，并且存在藥物劑量和給藥頻次不統一等問題，亟待進一步解決。中國屬于H.pylori感染率較高的國家，H.pylori感染導致諸多胃腸道疾病，帶來巨大的社會、經濟和衛生健康負擔，尋求單一抗生素聯合PPI的根除方案，對根除H.pylori、減少抗生素濫用及改善患者依從性等方面，具有重要的社會價值及臨床指導意義。本研究對雷貝拉唑聯合阿莫西林或呋喃唑酮的二聯療法與由阿莫西林+呋喃唑酮組成的標準鉍劑四聯療法進行比較，以評估二聯療法的效果。

REN等［13］以上海120例非潰瘍性消化不良的H.pylori陽性患者為研究對象，評估了阿莫西林（1 000 mg，3次/d）聯合雷貝拉唑（20 mg或10 mg，2次/d）的療效，結果顯示基于雷貝拉唑（20 mg，2次/d）和雷貝拉唑（10 mg，2次/d）二聯療法的根除率ITT分別為89.8%、75.9%，PP分析分別為93.0%、80.0%，表明較高劑量的PPI可能是增加二聯療法根除率的關鍵因素。目前二聯療法中多采用雷貝拉唑20 mg、4次/d或雷貝拉唑20 mg、3次/d的給藥方案。為方便患者服藥，降低漏服風險，本研究采用雷貝拉唑20 mg、3次/d給藥方式抑制胃酸分泌，研究結果顯示雷貝拉唑聯合阿莫西林二聯療法與標準鉍劑四聯療法根除H.pylori療效相似，原因可能與雷貝拉唑（20 mg，3次/d）穩定而持久的抑酸作用密切相關。根除H.pylori時，PPI通過抑制胃壁細胞上H+/K+-ATP酶的活性調節胃酸分泌，其中，雷貝拉唑受細胞色素P4502C19（CYP2C19）多態性的影響較小［17］；雷貝拉唑聯合阿莫西林二聯療法中高劑量雷貝拉唑發揮強大抑酸作用時，阿莫西林在胃內吸收率達90%以上，可進行有效殺菌。此外，PPI可減低胃內細菌負荷，產生直接抗菌效果［18-19］。

阿莫西林屬于廣譜β-內酰胺類抗生素，通過抑制黏肽酶阻止細菌細胞壁正常合成，導致細菌菌體膨脹成球形而裂解死亡［20-21］。阿莫西林是國內根除H.pylori或耐藥性H.pylori感染最常用的抗生素，具有pH依賴性和時間依賴性，在酸性條件下藥效穩定。REN等［13］研究了阿莫西林（1 000 mg，3次/d）聯合雷貝拉唑（20 mg，3次/d）的二聯方案用于根除H.pylori，根除率分別為89.8%（ITT分析）和93%（PP分析）。YU等［7］在抗生素耐藥率相對較高的上海地區評估了阿莫西林（1 000 mg，3次/d）聯合埃索美拉唑（40 mg，2次/d），療程為14 d的二聯療法的療效，結果顯示H.pylori根除率分別為92.5%（ITT分析）和96.1%（PP分析）。以上研究顯示二聯療法可以獲得較好的根除率。本研究重點評估了2種3次/d給藥的二聯療法（雷貝拉唑聯合阿莫西林、雷貝拉唑聯合呋喃唑酮）與標準鉍劑四聯療法的根除效果，研究結果顯示：雷貝拉唑聯合阿莫西林二聯療法根除率ITT分析為81.5%，PP分析為83.0%，在PP分析中，標準鉍劑四聯療法和雷貝拉唑聯合阿莫西林的二聯療法的根除率均未達到90%，可能與本研究樣本量較小或者人群中菌株的分型相關。

呋喃唑酮是一種硝基呋喃類抗生素，通過干擾細菌的多種氧化還原酶，阻斷其正常代謝，發揮廣譜抗菌作用，初次耐藥率非常低，發生二次耐藥的風險亦很少有報道［22-23］。呋喃唑酮口服后不易吸收入血液（口服僅吸收5%），藥物在胃內作用時間長，可達8～9 h，為發揮抗H.pylori作用創造微環境。在本研究中，患者口服呋喃唑酮100 mg、3次/d，日劑量小于0.6 g，在治療過程中密切監測不良反應情況，未見多發性神經炎等嚴重不良反應，提示患者對該劑量耐受。有研究顯示含有呋喃唑酮（100 mg、3次/d或4次/d，療程14 d）的療法似乎可以達到理想的根除率，同時不良反應發生率低［24］。本研究中，呋喃唑酮聯合雷貝拉唑二聯療法的根除率較低，僅為48.1%（ITT分析）和51.0%（PP分析），此根除率遠低于臨床可接受水平（＞80%）［25］，根除失敗的原因尚不清楚，可能與呋喃唑酮對胃酸不敏感，在充分抑制胃酸時，抗菌療效不穩定有關，呋喃唑酮可能不適合應用于二聯療法。

關于藥物不良反應，本研究結果顯示三組根除方案治療H.pylori過程中最常見的不良反應是惡心，雷貝拉唑聯合阿莫西林二聯療法的安全性較好，不良反應發生率僅為7.5%，顯著低于標準鉍劑四聯療法的不良反應發生率（38.5%）。YANG等［8］在重慶進行的一項療程為14 d的非劣效性研究中，含阿莫西林的二聯療法作為根除H.pylori的一線方案不良反應發生率為6.3%，本研究結果與之一致。國內外多項研究表明，含阿莫西林的二聯療法用于一線治療安全、有效，且不良反應較其他療法明顯減少，可考慮作為根除H.pylori初次治療方案［15，26-27］。

本研究對雷貝拉唑聯合阿莫西林二聯療法與標準鉍劑四聯療法的成本-效果分析表明，前者效價比不具優勢。但如果標準鉍劑四聯療法治療失敗，多種抗生素的應用可能加速H.pylori耐藥菌株的流行，縮小了補救治療中抗生素的選擇范圍。而且，由于藥物數量增加，可能導致患者依從性降低，影響根除療效［28］。二聯療法作為簡單方便、安全有效、不易產生繼發性耐藥的一種根除方案，更有利于臨床廣泛應用，同時也限制了耐藥菌株流行。

本研究仍存在一些缺陷和局限性：第一，本研究作為單中心研究樣本量較小，僅顯示了河南地區不同方案對H.pylori的根除效果，仍需大樣本、多中心研究進一步驗證其療效及安全性；第二，由于條件限制，本研究未能收集到H.pylori耐藥性和胃內pH值等信息。

綜上所述，對于H.pylori感染患者進行初次根除時，雷貝拉唑聯合阿莫西林二聯療法與標準鉍劑四聯療法根除H.pylori療效相似、安全性更高，可考慮作為一線治療的備選方案。此外，呋喃唑酮聯合雷貝拉唑二聯療法根治H.pylori效果差，呋喃唑酮可能不適合二聯療法。本研究為臨床治療H.pylori的用藥提供了參考。

作者貢獻：邵俏俏、丁松澤提出研究思路，設計研究方案，包括二聯療法的藥物種類、劑量、給藥頻次的選擇；邵俏俏、馬菁負責試驗及研究過程的實施，包括收集患者的一般資料信息、輔助患者填寫調查問卷、通過電話或微信進行隨訪；余雪純、于淼負責資料及數據的整理和統計學分析、繪制圖表；祁亞賓、胡若冰、衛珮如、肖偉負責篩選患者并指導試驗過程；余雪純、賈百靈負責監督研究；邵俏俏負責論文起草；丁松澤負責最終版本修訂，對論文整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。