替諾福韋和替比夫定對不同HBV DNA 載量孕婦母嬰阻斷效果觀察

范岳琴 方群英 胡小娟 王蘇梅 王 琛 程曉仙 趙 春

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）在臨床上具有顯著的發病率和死亡率[1]，HBV 從受感染的母親傳染給嬰兒被認為是一個關鍵因素。因此，預防母嬰傳播HBV 是降低HBV 感染發病率和死亡率的有效策略[2]。在孕婦妊娠30～32 周使用抗病毒藥物替諾福韋（TDF）被發現對母嬰傳播具有較好的阻斷作用[3]。此外，替比夫定（LdT）也被發現能夠用于阻斷HBV 母嬰傳播[4]。因此，通過抗病毒治療對于阻斷HBV 的母嬰傳播具有重要的作用。針對TDF 或LdT在HBV 母嬰傳播阻斷的研究上，國內外的研究基本上聚焦于抗病毒藥物對高HBV DNA 孕婦的母嬰阻斷效果或不分HBV DNA 含量孕婦的母嬰阻斷效果[5-6]。而不同水平的HBV DNA 孕婦使用阻斷劑后的阻斷效果及不良反應并沒有被關注。因此，本研究旨在探討TDF 或LdT 對不同HBV DNA 載量的乙肝陽性孕婦母嬰阻斷的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018 年1 月至2019 年12 月在浙江省桐廬縣婦幼保健醫院治療的HBV 感染孕婦97 例。根據不同治療藥物分為TDF 阻斷組47 例，LdT 阻斷組50 例。本研究經醫院醫學倫理委員會審核通過，審批號【2017】醫倫審第（01）號。所有孕婦及家屬均了解本研究并簽署知情同意書。

1.2 納入標準（1）在妊娠28 周后檢測HBsAg 為陽性；（2）配偶不是乙肝患者或HBV 攜帶者；（3）入組后在本院成功分娩。

1.3 排除標準（1）有嚴重全身疾病，如心血管、腎臟、呼吸系統、神經系統等并發癥，肝功能異常≥2×ULN、失代償性肝硬化、肝癌、低磷血癥，同時服用腎毒性藥物、免疫調節劑、細胞毒性藥物等；（2）孕早期有先兆流產史、三維B 超提示胎兒畸形、既往有死胎死產史；（3）配偶為HBsAg 陽性，合并其他傳染病如：甲、丁、丙、戊肝、艾滋病、梅毒等；（4）入組前已接受了核苷類似物或抗病毒治療。

1.4 治療方法 TDF 組：不同HBV DNA 載量孕婦在孕23～28 周時給予TDF（正大天晴藥業集團股份有限公司，批號191115101，每日300 mg）治療。LdT組：不同HBV DNA 載量孕婦在孕23～28 周時給與LdT（北京諾華制藥有限公司，批號190427101，每日600 mg）治療。嬰兒生出后、出生后1、6 個月使用艾美漢信疫苗（大連）有限公司公司的10 μg 乙肝疫苗（批號201805043）和出生后使用山東泰邦生物制品有限公司的100～200 IU 的乙型肝炎免疫球蛋白（批號20180703）。

1.5 觀察指標（1）記錄入組孕婦年齡、體質指數（BMI）、孕婦分娩方式（剖宮產或順產）、HBV DNA量、血清和乳汁中TDF 含量。（2）記錄新生兒評分（Apgar 評分）、乙肝抗體陽性情況、胎兒體質量、尿液中TDF 含量、血紅蛋白量、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）。

1.6 檢測方法（1）HBV DNA 的檢測使用入組孕婦3 mL 的外周血，離心后分離血清，采用羅氏Cobas HBV Amplicor Monitor assay 試劑盒（巴塞爾，瑞士，批號11820559）檢測。檢測限為大于30 copies/mL 判定為陽性。（2）孕婦HBsAg 抗原和胎兒乙肝抗體的檢測，取孕婦或胎兒的外周血3 mL，在離心分離血清后采用酶聯免疫吸附法檢測，試劑盒由廈門創新生物科技公司提供。（3）ALT 采用羅氏cobas800 c701分析儀（巴塞爾，瑞士）檢測。（4）血紅蛋白采用希森美康System XN-9000 多功能全自動血細胞分析儀（神戶市，日本）檢測。

1.7 統計學方法 應用SPSS 19.0 統計軟件。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，采用t 檢驗，多組間比較應用單因素方差分析ANOVA。計數資料以例表示，采用χ2檢驗或F 檢驗。P<0.05 認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同HBV DNA 載量孕婦一般資料比較 根據HBV DNA 載量是否大于106copies/mL，將不同阻斷劑組中孕婦分為高載量組（>106copies/mL）和低載量組（<106copies/mL）。兩組孕婦在年齡、BMI 異常占比、血紅蛋白異常占比、分娩方式上，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 TDF 和LdT 組不同HBV DNA 載量孕婦一般資料比較

2.2 不同HBV DNA 載量孕婦所生胎兒乙肝抗體陽性情況及其他指標比較 在TDF 組中，不同HBV DNA 載量組胎兒乙肝抗體陽性占比并無明顯差異（P>0.05）；LdT 組中，低HBV DNA 載量組胎兒乙肝抗體陽性占比明顯高于高HBV DNA 載量組（P<0.05）；在其他指標比較上，不管是TDF 還是LdT 組，不同HBV DNA 載量組孕婦的胎兒體質量上均沒有顯著差異（P>0.05）；在Apgar 評分這個指標上，不同HBV DNA 載量組孕婦評分上沒有顯著差異。但是在數值上高HBV DNA 載量組評分<10 的例數多一些，見表2。

表2 TDF 和LdT 組孕婦所生胎兒指標比較

2.3 不同HBV DNA 載量孕婦血清、乳汁及胎兒尿液TDF 或LdT 殘留量比較 不同HBV DNA 載量組中，孕婦血清和乳汁TDF 或LdT 殘留量均無顯著差異（P>0.05）；對于胎兒尿液，TDF 的殘留量在高載量組中顯著高于低載量組（P<0.05），而LdT 的殘留量在兩組間無顯著差異（P>0.05），見表3。

表3 TDF 和LdT 組孕婦血清、乳汁及胎兒尿液中藥物殘留量比較（ng/mL，）

表3 TDF 和LdT 組孕婦血清、乳汁及胎兒尿液中藥物殘留量比較（ng/mL，）

注：低載量為HBV DNA 載量<106 copies/mL；高載量為HBV DNA 載量>106 copies/mL；TDF 為替諾福韋；LdT 為替夫比定；HBV 為乙型肝炎病毒

2.4 不同HBV DNA 載量孕婦使用TDF 或LdT 后的毒副作用 低載量組孕婦使用TDF 或LdT 過程中均無明顯毒副作用，但是高載量組孕婦中，有4 例使用TDF 進行阻斷的孕婦在過程中發生了明顯的惡心或嘔吐，而LdT 阻斷的孕婦均無明顯的毒副作用。

3 討論

HBV 感染是全球性的公共衛生問題，患者長期發病會導致嚴重的肝病。而在HBV 慢性感染的傳播途徑中，母嬰傳播是主要的傳播方式之一[7-8]。在目前已批準的抗HBV 治療藥物中，TDF 和LdT 是人們普遍認可的妊娠期孕婦預防母嬰傳播的藥物。在過往的臨床治療中，對于LdT 及TDF 這兩種藥物的評價多集中于HBV 高載量孕婦。有研究者發現，LdT 和TDF 均能夠有效阻斷高HBV DNA 載量孕婦的母嬰傳播[9]。而隨著研究者對于HBV 母嬰傳播的深入研究，人們也發現了不同的HBV DNA 載量對于乙肝孕婦母嬰傳播的效果也有明顯的影響[10]。然而，現有的報道中關于TDF 或LdT 對不同水平HBV DNA載量孕婦阻斷效果的比較的報道較少。因此，深入評價TDF 及LdT 藥物對高低HBV DNA 載量孕婦的治療效果及藥物使用后的安全性有重要的臨床意義。

本研究針對于不同水平HBV DNA 孕婦使用TDF 進行阻斷的效果進行評價，發現在使用藥物阻斷后不同HBV DNA 載量組胎兒乙肝抗體陽性占比無明顯差異。而在LdT 阻斷的患者中，低HBV DNA載量組乙肝抗體陽性占比顯著高于高HBV DNA 載量組胎兒乙肝抗體陽性占比。關于高載量孕婦的TDF 或LdT 阻斷效果，有研究發現，孕中晚期口服TDF 或LdT 均可有效阻斷母嬰傳播并具有良好的安全性[11]。而周培和渠淑云[5]在研究TDF 阻斷高HBV DNA 載量孕婦母嬰傳播的觀察中也發現，TDF 對于高載量HBV DNA 孕婦母嬰傳播效果是積極的。Sheng 等[12]也在評估核苷酸類似物預防高載量HBV DNA 孕婦母嬰傳播的有效性和安全性研究中證實，對于高載量HBV DNA 孕婦，LdT 治療可有效降低HBV 母嬰傳播。而本研究的結果說明TDF 對于高載量和低載量HBV DNA 孕婦的母嬰傳播均具有較好的阻斷效果。另一方面，LdT 對于提高低載量HBV DNA 孕婦所生胎兒的乙肝抗體陽性占比相比于高載量胎兒更有效。但是在母嬰阻斷效果上，LdT 對于高載量和低載量HBV DNA 孕婦的母嬰傳播均具有較好的阻斷效果。

在妊娠期使用阻斷劑進行母嬰阻斷的研究中，藥物的安全性及對孕婦的不良反應也是臨床醫生用藥時所考慮的因素。目前的研究對于HBV DNA 高載量孕婦使用TDF 或LdT 上均認為藥物具有較高的安全性[5，11]。而本研究首次將使用TDF 或LdT 進行阻斷的孕婦分為不同水平HBV DNA 載量后，全面比較了孕婦和胎兒的多種指標。結果發現，低載量組孕婦使用TDF 或LdT 過程中均無明顯毒副作用。但是高載量組孕婦中，有4 例使用TDF 進行阻斷的孕婦在過程中發生了明顯的惡心或嘔吐，我們通過檢測孕婦血清、乳汁及胎兒尿液中TDF 或LdT 殘留量發現，不同HBV DNA 載量組中孕婦血清和乳汁中TDF 或LdT 殘留量均無顯著差異。對于胎兒尿液，研究結果顯示，TDF 的殘留量在高載量組中顯著高于低載量組，而LdT 的殘留量在兩組間無顯著差異。上述結果提示，TDF 在高HBV DNA 載量孕婦及胎兒殘留量高可能會對胎兒的身體造成不良的影響。這一結果也可能是樣本量較少產生的。

綜上，本研究結果表明，在HBV 母嬰阻斷效果上，兩種藥物均具有較好的阻斷效果。但是在考慮藥物安全性及不良反應的條件下，對于高HBV DNA載量乙肝陽性孕婦，可考慮優先使用LdT 提高母嬰阻斷效果。而針對于低HBV DNA 載量的孕婦，使用兩種藥物均可達到較好的阻斷效果及安全性。而本研究的結論也需要臨床上更多的樣本進行深入論證。