累及皮膚、眼、骨骼的Rosai-Dorfman病一例并文獻復習

廖曉捷 周桂芝 劉 紅 王曉坤 張福仁

1山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院(山東省皮膚病醫院)，山東省皮膚病性病防治研究所，山東濟南，250022；2山東第一醫科大學附屬山東省立醫院，山東濟南，250012

Rosai-Dorfman病(Rosai-Dorfman disease, RDD)是一種罕見的非朗格漢斯組織細胞增生性疾病，1965年被首次報道，1969年由Rosai和Dorfman命名為竇組織細胞增生伴巨大淋巴結病，特征表現為雙側無痛性、巨大的頸部或腹股溝淋巴結腫大，伴低熱、體重減輕等全身癥狀[1]。皮膚Rosai-Dorfman(cutaneous Rosai-Dorfman disease, CRDD)是RDD的一種罕見類型，原發性CRDD繼發眼眶受累并破壞骨質的病例尚未見報道，因此報道一例累及皮膚、眼和骨骼的RDD患者，并復習相關文獻，以增加臨床醫師對該病的認識。

1 臨床資料

患者，男，41歲。因右側面部出現麻木感3個月、紫紅色丘疹1個月，于2021年4月來我院就診。患者3個月前無明顯誘因右側面部出現麻木感，后于相同部位出現紫紅色丘疹1個月，伴輕度瘙癢，發病以來無發熱、乏力、消瘦、關節痛等全身癥狀，既往史、個人史、家族史均無特殊。體檢：系統檢查未見異常，全身淺表淋巴結未觸及腫大。皮膚科檢查：右側面部邊界清楚的紫紅色丘疹，粟粒大，表面光滑，皮膚略腫脹(圖1a)，皮溫正常，無壓痛，其余部位無皮損。實驗室檢查：血常規、肝腎功能、電解質、C反應蛋白、ANA、ds-DNA 均未見異常。皮膚淺表彩超顯示：右側面部皮膚層內探及多個小結節樣低回聲，無包膜，邊界尚清，范圍約0.35 cm×0.19 cm，內部回聲尚均質，CDF1示內部未見血流信號。皮膚組織病理(圖2)：表皮輕度細胞間水腫，真皮內淋巴組織細胞、少許漿細胞、巨細胞、中性粒細胞浸潤。免疫組化(圖3)：組織樣細胞S100(+)、CD68(+)、CD1a(-)。診斷：皮膚Rosai-Dorfman病。治療：口服沙利度胺50 mg/d，外用丁酸氫化可的松乳膏和0.1%他克莫司軟膏每日1次，治療2個月后皮疹完全消退。

7個月后患者自述面部原發皮疹處疼痛明顯，于2021年12月再次于我院就診，系統檢查未見異常。皮膚科查體：皮疹完全消退，右側面部皮膚略腫脹、質硬，下眼瞼內眥處可捫及皮下腫物，邊界不清，無波動感，有壓痛(圖1b)。皮膚淺表彩超顯示：右側面部皮下軟組織內探及不規則實性低回聲，范圍約3.00 cm×2.91 cm×0.90 cm，臨近骨質毛糙，回聲增強，CDF1示可見點狀血流信號。患者遂至外院眼科就診，眼部CT平掃示右側眼眶下壁見類似軟組織密度灶，邊界欠清，范圍約2.5 cm×2.0 cm，包繞眶下壁，局部骨質破壞不連續，部分病灶向上突入眶內，向下突入上頜竇(圖4)。診斷為右側眶內異物，在全麻下行右眼眶腫物切除術，術中快速冰凍切片示纖維間質增生伴淋巴細胞及漿細胞浸潤；術后組織病理示眶內增生膠原纖維組織中內見多量淋巴細胞、漿細胞浸潤。免疫組化：漿細胞CD38(+)、Ki-67生發中心淋巴細胞(+)，IgG(多量+)、IgG4(多量+)，IgG4/IgG>40%。綜合病程發展和術后病理，診斷為眼眶RDD伴骨骼受累，現術后隨訪2個月，未見復發跡象。

圖1 1a：右側面部紫紅色丘疹，粟粒大，表面光滑，聚集成片，皮膚略腫脹；1b：治療2個月后皮疹完全消退，7個月后右側面部皮膚略腫脹、質硬

圖2 表皮輕度細胞間水腫，真皮內淋巴組織細胞、少許漿細胞、巨細胞、中性粒細胞浸潤(HE,×400) 圖3 3a:組織樣細胞S100染色陽性(IHC，×200)；3b:CD68弱陽性(IHC，×100)

圖4 眼部CT平掃示右側眼眶下壁見類似軟組織密度灶，邊界欠清，范圍約2.5 cm×2.0 cm，包繞眶下壁，局部骨質破壞不連續，部分病灶向上突入眶內

2 討論

Rosai-Dorfman病是一種罕見的R組非朗格漢斯組織細胞增生性疾病，好發于兒童和年輕人，平均發病年齡為20.6歲[2]。該病可分為經典型、結外型、腫瘤相關型、IgG4相關型、免疫相關型和家族型。經典型RDD占19%，多累及淋巴結，表現為雙側淋巴結無痛性腫大，伴或不伴全身癥狀如發熱、盜汗、體重減輕等，可伴結外多個器官受累，如皮膚及皮下組織、鼻竇、骨骼、乳房等[3]。

不累及淋巴結的結外型RDD約占43%，可涉及皮膚及皮下組織、呼吸道、骨骼和中樞神經系統等多個系統[4]。僅有皮膚受累的結外型RDD 稱為皮膚Rosai-Dorfman 病(CRDD)，僅占RDD患者的3%，但其在人口學特征、臨床表現和預后上與RDD存在顯著差異，被歸為組織細胞增生的C組，其發病年齡較RDD晚，平均43.5歲，且在亞洲女性中更常見[5]。CRDD的皮損可單發或泛發，任何部位均可受累，以軀干部最常見，其次是頭頸部。Al-Khateeb[6]總結發現CRDD的皮損多表現為無癥狀的黃色或紅棕色簇狀分布的丘疹或結節，也可融合成浸潤性暗紅色斑塊，CRDD中僅11.2%累及面部，最常見于臉頰和眼眶區，多雙側分布。本例患者表現為面部紫紅色的丘疹，粟粒大，但為單側分布。

除皮膚外，結外型RDD可伴腮腺、眼瞼、肝臟或乳房等的受累，但同時累及皮膚、眼、骨骼的RDD尚未見報道。本例患者在出現皮膚表現的同時，也出現眼及骨骼的受累。11%的RDD累及眼附屬器，以兒童、青少年多見，表現為可觸性腫物、眶周疼痛、眼瞼下垂、眼球突出或運動受限、視力下降及壓迫性視神經病變等，其中眼球突出是最常見的表現，受累部位以眼眶、眼瞼和葡萄膜多見[7]。Al-Maghrabi等[8]總結發現眼眶RDD通常是單側發病，無淋巴結受累的孤立性的眼眶病例極其罕見，且影像學無特異表現。本例患者中年男性，無眼球突變、視力下降等癥狀，僅表現為可觸及腫物和眶周疼痛，應屬于疾病早期，其眼眶CT表現為眶內占位，破壞骨組織和周圍軟組織，且突入上頜竇，影像學表現也無特異性。關于骨骼，10%的RDD可累及，骨骼RDD好發于青壯年，平均發病年齡為31歲，臨床表現為局部的疼痛和腫脹，影像學主要表現為境界清楚、邊緣硬化的溶骨性病變。Mosheimer等[9]總結分析，顱骨、頜面骨和脛骨是最常受累的骨骼，其中累及眼眶骨的RDD僅占0.08%。眼部RDD伴骨骼受累的病例更為罕見，Dahrouj等[10]于2019年首次報道RDD淚腺受累伴鄰近的眼眶骨質破壞的病例。本例患者為皮下結節進展累及眼眶且伴鄰近骨骼受累，僅表現為輕微的骨質連續性的中斷，但影像學上也為溶骨性破壞。

RDD的診斷和鑒別診斷主要依靠病理學檢查和免疫組化，組織病理具有典型的特征，高倍鏡下可見深染區和淺染區，淺染區主要由體積較大、胞質豐富且核仁突出的組織細胞組成，組織細胞胞漿吞噬有完整的淋巴細胞和漿細胞，稱為伸入運動，其對RDD具有重要的診斷意義但非特異性[11]。結外型RDD少見典型的伸入運動，而多為大量的組織細胞增生和慢性炎細胞浸潤，易與IgG4-RD、郎格漢斯組織細胞增生癥、結核、淋巴瘤等疾病混淆[12]，所以確診需結合病史及免疫組化排除其他疾病。免疫組化對該病的診斷至關重要，S100蛋白和CD 68陽性表達，CD1a不表達。本例患者的皮膚和眼附屬器組織病理均未見典型的組織細胞伸入現象，且眼附屬器組織病理的纖維組織增生明顯，免疫組化雖有IgG4陽性漿細胞數目和IgG4/IgG比值的增加，但血清IgG4：0.755 g/L，未達到IgG4-RD的診斷標準。RDD可累及多個器官，確診后建議行系統性的影像學檢查排除淋巴結及其他器官受累。

RDD具有自限性，高達50%可自行緩解[11]，無癥狀的患者主張隨訪觀察，但對于有不適癥狀、皮疹泛發或進展累及其它器官的患者應給予治療，包括手術切除、免疫抑制和免疫調節治療等[13]。最有效的方法是手術切除，尤其適于皮損局限者；對難治性或多發皮損者，可系統應用或皮損內注射類固醇激素，但Goyal等[4]報道僅56%的患者經類固醇治療有效，對療效不佳者可與糖皮質激素聯合應用或單用沙利度胺、氨苯砜、雷公藤和伊馬替尼等免疫抑制調節劑，Liu等[14]報道1例應用來那度胺聯合地塞米松治療系統性RDD，治療半年后，皮損和其它器官的軟組織腫塊均完全消退，說明聯合方案可作為一線治療。此外，也有次全切聯合5-氨基酮戊酸光動力療法、脈沖染料激光成功治療CRDD的個例。

本病常為良性病程，預后較好，但部分有復發和進展累及多個系統的傾向。Liu等[14]報道1例RDD患者，其下肢皮損未經治療進展延伸至上肢和軀干，7個月后患者出現鼻塞等不適癥狀，檢查發現鼻竇、上頜竇、縱膈均受累；Karami等[15]報道1例面部CRDD的患者經手術切除治療2年后，背部皮膚也出現受累，且皮下腫物復發于面部原皮損處并侵犯累及腮腺。本例患者中年男性，病程1年，皮損局限單一，但面部皮損經治療消退后皮下結節進展累及眼眶破壞骨質，手術治療后隨訪3個月暫無復發。因此針對原發于皮膚的RDD患者，病情有進展和復發的可能，且發生于面部的CRDD患者，注意面部器官如鼻竇、眼附屬器、腮腺、淚腺累及的可能，應密切隨訪。