免疫抑制治療患者罹患皮膚非結核分枝桿菌感染二例

周順婷 吳 瑋 竇舒慧 蔡艷霞 李 定 謝錦瑩 祝 玉 祝 瑤 黃閩嘉

廣東醫科大學附屬醫院皮膚科，廣東湛江，524000

臨床資料患者1，女，28歲。因“皮膚多處結節、潰瘍伴發熱1個月余”于2018年10月就診。患者1個月余前無明顯誘因面部、四肢、手足部相繼出現紅色結節，伴疼痛，部分結節化膿破潰，伴雙手掌指關節腫脹、疼痛，伴間斷性發熱，最高體溫38℃。無畏寒，無咳嗽、咳痰、咯血，無面部紅斑和下肢水腫。擬診狼瘡性腎炎在我院腎內科住院治療。既往史：2016年診斷為系統性紅斑狼瘡、Ⅵ型狼瘡性腎炎，予腹膜透析、糖皮質激素及免疫抑制劑長期治療，本次就診時服用嗎替麥考酚酯1.0 g/d，羥氯喹400 mg/d，潑尼松15 mg/d治療，病情穩定。否認肝炎、結核等傳染病史，否認外傷史和動物接觸史。

體格檢查：一般情況可，全身未觸及淺表淋巴結腫大。皮膚科檢查：左上肢、左足底可見多個綠豆至硬幣大結節，大部分表面破潰，覆少量膿性分泌物(圖1a、1b)；右手拇指見一綠豆大潰瘍(圖1c)；面部、左踝部、右大腿內側見多個黃豆至蠶豆大結節，表面無破潰，壓痛明顯(圖1d、1e)。雙手掌指關節紅腫，有壓痛，表面皮溫不高(圖1f)。輔助檢查：血常規：RBC 2.75×1012/L[正常值(4.0～5.5)×1012/L]，HGB 80.8 g/L(110～150 g/L)；血沉：76 mm/h(0～37 mm/h)，C反應蛋白：23.10 mg/L(0.00～8.00 mg/L)；腎功能：肌酐 615.0 μmol/L(110～150 μmol/L)，尿素 11.28 mmol/L(2.76～8.07 mmol/L)；補體C3 0.77 g/L(0.79～1.52 g/L)。補體C4、抗核抗體系列、抗鏈球菌溶血素O、類風濕因子、HIV抗體、梅毒二項(RPR、TPPA)、乙肝丙肝抗原抗體、血細菌培養、肝功能均正常。胸部CT平掃：1.雙肺上葉及下葉背段多發小結節；2.雙側少量胸腔積液。

圖1 1a,1b：左上肢、左足底可見多個綠豆至硬幣大結節，大部分表面破潰，覆少量膿性分泌物；1c：右手拇指見一綠豆大潰瘍；1d,1e：面部、左踝部見多個黃豆至蠶豆大結節，壓痛明顯；1f：雙手掌指關節紅腫，有壓痛

初步診斷：1.狼瘡性腎炎(活動期)；2.狼瘡性脂膜炎？予潑尼松加量至30 mg/d，余藥物劑量不變。治療1個月后病情未見明顯好轉。遂請皮膚科會診，行皮膚病理活檢。皮損組織病理示：真皮及皮下組織內以中性粒細胞為主的浸潤，形成中性粒細胞微膿腫，周圍見多量組織細胞和散在淋巴細胞浸潤，呈感染性肉芽腫改變(圖2a、2b)。抗酸染色：真皮淺中層見大量呈球狀及束狀分布的紫紅色短粗彎曲桿菌(圖2c)。PAS染色陰性。提取皮損組織DNA行PCR擴增hsp65基因和16S rRNA基因后測序，結果與GenBank中的序列比對符合嗜血分枝桿菌。皮損組織行病原高通量基因檢測：嗜血分枝桿菌(序列數：26051)。最終診斷：1.皮膚嗜血分枝桿菌感染；2.系統性紅斑狼瘡，狼瘡性腎炎。治療：予減量糖皮質激素及免疫抑制劑，環丙沙星500 mg 日1次、克拉霉素500 mg 日2次、異煙肼300 mg 日1次抗感染。治療1個月后無發熱，皮膚潰瘍明顯好轉。繼續服藥1年后停藥，皮損消失遺留瘢痕(圖3)。

圖2 2a、2b：真皮及皮下組織內以中性粒細胞為主的浸潤(紅色箭頭)，見中性粒細胞微膿腫，周圍見多量組織細胞(白色箭頭)和散在淋巴細胞浸潤(HE，2a：×100；2b：×200)；2c：真皮淺中層見大量呈球狀、束狀及散在的紫紅色彎曲短棒桿菌(抗酸染色，×1000)

圖3 治療1年后隨訪，原有皮損處瘢痕愈合 圖4 4a、4b：左小腿屈側、雙側踝部見4處潰瘍，直徑約3～5 cm不等；4c：潰瘍表面見肉芽增生和膿血樣分泌物，上覆厚痂

患者2，男，27歲。因“雙下肢潰瘍伴疼痛3個月余”于2021年6月就診。患者3個月余前無明顯誘因左小腿出現一處糜爛、滲液，伴瘙癢，緩慢發展至雙側踝部，出現4處糜爛和潰瘍，并出現肉芽增生和結痂，伴膿血樣分泌物，疼痛明顯。無畏寒、發熱，無咳嗽、咳痰，無腹痛、腹瀉，無體重減輕。擬診皮膚感染收入我科。既往史：7年前因“慢性腎衰竭”于外院行同種異體腎移植術，術后規律服用他克莫司膠囊3.5 mg/d、嗎替麥考酚酯片1.5 g/d、美卓樂8 mg/d抗排斥治療至今。否認肝炎、結核等傳染病史，否認外傷史，否認土壤及家禽接觸史。

查體：一般情況可，全身未觸及淺表淋巴結腫大。皮膚科檢查：左小腿屈側、雙側踝部見4處潰瘍，直徑約3～5 cm不等，表面見肉芽增生、膿血樣分泌物，部分上覆厚痂，觸之易出血，壓痛明顯(圖4)。實驗室檢查：血常規：WBC 3.25×109/L[(4.0～10.0)×109/L]，RBC 2.5×1012/L[(4.0～5.5)×1012/L]，HGB 68 g/L(110～150 g/L)；C反應蛋白：12.60 mg/L(0.00～8.00 mg/L)；腎功能：肌酐246.0 μmol/L(42.0～97.0 μmol/L)，尿素 13.71 mmol/L(2.76～8.07 mmol/L)。肝功能、抗鏈球菌溶血素O、類風濕因子、HIV抗體、梅毒二項、乙肝丙肝抗原抗體均正常。胸部CT平掃：1.左肺下葉背段磨玻璃結節，考慮偏良性結節可能性大；2.右肺中葉少許炎癥、纖維灶，伴鄰近局部胸膜粘連；右肺上葉尖段及前段少許纖維化灶、增殖灶。皮損組織病理示：見一潰瘍，表面膿痂，真皮彌漫水腫，血管增生。真皮淺中層大量中性粒細胞及散在嗜酸粒細胞、漿細胞和淋巴組織細胞浸潤，可見多核巨細胞。真皮深層見膠原纖維增生(圖5)。抗酸染色陰性。PAS染色陰性。

圖5 5a：真皮彌漫水腫，真皮深層見膠原纖維增生(HE，×40)；5b：真皮內見血管增生，大量中性粒細胞(白色箭頭)及散在嗜酸粒細胞、漿細胞和淋巴組織細胞浸潤，見多核巨細胞(紅色箭頭)(HE，×200) 圖6 6a：皮損組織酸性培養基32℃培養4周見光滑、黃白色菌落；6b：菌落涂片見大量紫紅色短棒狀桿菌(抗酸染色，×1000)

皮膚組織DNA微陣列芯片(晶芯，產品批號：20210201)行分枝桿菌菌種鑒定：鳥分枝桿菌。皮損組織培養4周后見光滑、黃白色菌落(圖6a)。菌落抗酸染色涂片見大量紫紅色短棒狀桿菌(圖6b)。菌落16S rDNA全序列測序結果符合鳥分枝桿菌。

最終診斷：1.皮膚鳥分枝桿菌感染；2.同種異體腎移植術后。患者拒絕治療要求出院，自行換藥處理潰瘍。3個月后患者復診，潰瘍數量增多，聚集在雙小腿下1/3處，大部分形成膿腫，自行破潰形成深在潰瘍，部分表面見少量黃白色膿性分泌物(圖7)。予乙胺丁醇750 mg日1次、克拉霉素250 mg日2次、利福平450 mg日1次抗感染治療，目前正在隨訪中。

圖7 腘窩、小腿和踝部見約10余處膿腫、潰瘍，部分表面見少量黃白色膿性分泌物

討論非結核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria, NTM)是指除結核桿菌復合群和麻風桿菌以外的所有分枝桿菌，約150余種，廣泛存在于水、土壤、家禽、魚類等中，是人類的機會致病菌[1]。非結核分枝桿菌的易感人群包括獲得性免疫缺陷病(HIV感染者)、器官或骨髓移植受者、惡性腫瘤及自身免疫性疾病患者、長期使用生物制劑者，以及少部分免疫功能正常的兒童和老年患者[2,3]。第五次全國結核流行病學調查結果顯示NTM在分枝桿菌分離株中占22.9%，較之前明顯升高。中國醫學科學院皮膚病研究所2008-2017年皮膚感染分枝桿菌共203例患者，其中114例為非結核分枝桿菌感染[4]。梅奧診所回顧2000-2015年經培養確診的10例嗜血分枝桿菌感染患者，均為皮膚及軟組織感染，其中9例在感染前長期使用免疫抑制劑、糖皮質激素或生物制劑[5]。本文2例患者一例為狼瘡性腎炎患者，另一例為同種異體腎移植患者，二者均長期服用嗎替麥考酚酯(MMF)等免疫抑制劑治療，符合 NTM易感人群。

免疫功能低下的成年人感染嗜血分枝桿菌最常見的是皮膚癥狀，表現為無痛性丘疹、結節，逐漸演變為疼痛性潰瘍、膿腫，可表現為淋巴管型孢子絲菌病樣分布；部分患者可發生關節疼痛和腫脹。嗜血分枝桿菌需要低溫生長，皮損常分布于四肢、關節等部位[6]。本文患者1就診時四肢遠端、面部和手足部出現結節和潰瘍，與陳浩等[7]報道的2例長期服用免疫抑制劑患者皮膚感染嗜血分枝桿菌的臨床表現類似。本例患者就診時伴隨低熱和雙手掌指關節腫痛，起初誤診為狼瘡活動。明確NTM感染后，積極抗感染治療和減量糖皮質激素，發熱及掌指關節腫痛消退，考慮為嗜血分枝桿菌感染所致的關節炎。因此對于長期服用免疫抑制劑的SLE患者出現發熱、皮疹和關節痛，需要鑒別是狼瘡活動還是皮膚感染。患者皮膚出現結節、潰瘍，還應注意與狼瘡性脂膜炎鑒別，后者常發生于狼瘡活動期，好發于面頰部、臀部等脂肪豐富部位，表現為紅斑基礎上的皮下結節、潰瘍，病理表現為小葉性或間隔性脂膜炎等。而本例患者皮損多見于四肢末端，病理表現為感染性肉芽腫，故可相鑒別。

鳥分枝桿菌感染常累及肺部及消化道，表現為畏寒、發熱、盜汗、腹瀉、淋巴結腫大等。單純皮膚損害少見，皮疹包括多發潰瘍、結節、膿腫、脂膜炎等。本文2例鳥分枝桿菌感染患者無內臟損害，僅出現雙下肢多發的疼痛性膿腫和潰瘍，皮損組織病理表現為大量中性粒細胞浸潤，需與壞疽性膿皮病相鑒別，后者病理上無多核巨細胞及組織細胞浸潤等感染性肉芽腫改變，故可排除。國內文獻報道了3例皮膚鳥分枝桿菌感染的患者，1例為肺部首發，隨后播散至皮膚感染[8]；另2例僅有皮膚表現，其中1例有外傷史，考慮外傷后鳥分枝桿菌的機會性感染[9]，1例胸部CT示肺部滲出灶及縱隔淋巴結腫大，猜測為隱匿肺部感染播散至皮膚所致感染[10]。而本例患者無系統受累癥狀，胸部CT未見滲出，僅雙小腿皮膚的損害，考慮為原發于皮膚的鳥分枝桿菌感染。Falkinham等曾報道在患者家庭水源和淋浴頭中分離出定植的鳥分枝桿菌，與其感染的鳥分枝桿菌同源。本例患者否認外傷史及土壤、動物接觸史，因此推測水源接觸所致感染的可能性大。

文獻報道[3]免疫抑制宿主皮膚和軟組織感染中最常見的慢生長分枝桿菌為鳥分枝桿菌、嗜血分枝桿菌和海分枝桿菌，因此對于免疫抑制的患者懷疑皮膚NTM感染時，應首先考慮到這3種分枝桿菌。嗜血分枝桿菌需要低溫及補充血或鐵的培養基中才能生長，因此皮損組織培養時需要準備兩種培養基：普通分枝桿菌培養基和含鐵的分枝桿菌培養基，同時取皮損組織培養行分子生物技術鑒定NTM菌種，避免漏診。

不同種類NTM的藥物敏感性有一定差異，因此鑒定出NTM菌種后需要根據其藥敏結果或抗菌譜進行治療，通常需2～3種抗菌藥物聯合應用。對于長期免疫抑制治療的患者應盡量減少免疫抑制劑用量，改善患者免疫功能。嗜血分枝桿菌感染常用的抗感染藥物為克拉霉素、環丙沙星、利福平，療程一般持續12～24個月[11]。本文患者1三聯抗感染治療1年后皮損愈合。文獻推薦鳥分枝桿菌感染的治療藥物為克拉霉素、乙胺丁醇、利福霉素聯合用藥，推薦療程為6～12個月[11]。而本例鳥分枝桿菌感染患者明確診斷后未行有效抗感染治療，僅自行換藥治療，3個月時間膿腫和潰瘍數量明顯增多和聚集分布，因此對免疫抑制狀態的患者皮膚NTM感染后必須積極治療。

總之，臨床工作中遇到處于免疫抑制狀態的患者出現皮膚結節、膿腫和潰瘍時，應考慮到皮膚NTM感染。盡早完善病理活檢、皮損組織培養和相關分子生物學鑒定明確診斷，確診后早期、足量、聯合、足療程抗感染治療，并根據基礎病情況減量后停用免疫抑制劑[3,12]。