嗜毛囊性蕈樣肉芽腫的最新分類與治療進展

馮曦微 李 凡 王 琳

四川大學華西醫(yī)院皮膚科，成都，610041

嗜毛囊性蕈樣肉芽腫(folliculotropic mycosis fungoides，F(xiàn)MF)屬皮膚T細胞淋巴瘤，于2005年連同Paget樣網(wǎng)狀細胞增生癥、肉芽腫性皮膚松弛癥一起被世界衛(wèi)生組織-歐洲癌癥研究和治療組織(World Health Organization/European Organization of Research and Treatment of Cancer，WHO/EORTC)歸為變異型蕈樣肉芽腫(mycosis fungoides，MF)[1]。FMF臨床表現(xiàn)多樣，除紅斑、斑塊、腫塊等經(jīng)典MF的皮損外，毛囊性丘疹、痤瘡樣皮損(痤瘡、囊腫)常見，臨床易誤診。近年來多項研究表明[2-4]，F(xiàn)MF中有一類患者預后良好，其臨床表現(xiàn)以斑片、毛囊性丘疹、痤瘡樣皮損為主，臨床過程惰性；另一類以結節(jié)、腫塊為主要表現(xiàn)或伴皮膚外器官受累的患者，其臨床過程呈侵襲性，預后相對較差。基于這一發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MF不宜全部選擇激進的治療方式，而應同經(jīng)典型MF一樣，根據(jù)疾病具體分期來選擇適宜的治療方法。本文就FMF的臨床表現(xiàn)、組織病理學特點等作一綜述，并重點總結了FMF分類分期、預后因素及治療方式選擇的研究進展。

1 流行病學

FMF是最常見的MF變異型，約占MF患者總人數(shù)的10%，且這一比例逐年增長，近5年新增FMF患者數(shù)約占MF總人數(shù)的20%，這一變化可能與逐漸細化的診斷標準有關[5]。FMF好發(fā)于中老年人，平均診斷年齡為55～59歲，略高于MF，男女發(fā)病率約為1.5～3∶1[4,6]。無明顯地域及人種差異。有研究指出非洲、拉丁美洲的晚期患者占比多，這也許與當?shù)亟?jīng)濟和人群健康觀念等有關[6]。

2 臨床表現(xiàn)

FMF的臨床表現(xiàn)多樣，易誤診。Christina等[7]總結了多篇關于FMF的臨床研究，發(fā)現(xiàn)約73%的FMF患者皮損累及軀干和四肢，而頭頸部受累者約68%，其特點同MF患者，即FMF患者仍以軀干、四肢受累為主，但頭頸部較MF更易受累。Hodak等[8]還指出受累部位與疾病發(fā)展有關，早期FMF患者主要以軀干和四肢受累為主，而晚期FMF患者頭頸部幾乎均有受累。

毛囊性皮疹是FMF患者的特征性臨床表現(xiàn)之一，表現(xiàn)為毛囊性丘疹、痤瘡樣皮損(包括粉刺、囊腫等)，常誤診為痤瘡、毛囊炎、黑頭粉刺痣等。大約21%～81%的FMF患者伴瘢痕性脫發(fā)[9，10]。除頭部外，其他部位毛發(fā)也可受累，如眉毛、陰毛、腋毛等，其中眉毛浸潤性斑塊伴毛發(fā)脫失具有一定特征性，可作為診斷線索[2]。瘙癢是大部分FMF患者的主要癥狀，且較經(jīng)典型MF患者發(fā)作更頻繁、程度更劇烈。反復搔抓導致原發(fā)皮疹不典型、出現(xiàn)濕疹樣皮炎，也容易導致誤診。有部分學者認為瘙癢的嚴重程度與FMF的預后相關，F(xiàn)MF進展期患者的瘙癢程度更嚴重[8，11]。

3 病理特征

Gerami和Guitart分析了34例FMF患者的53張組織切片，歸納出5種FMF不同的組織形態(tài)學特征，分別是：毛囊完整伴淋巴細胞親毛囊、毛囊上皮基底樣增生、毛囊破壞伴其周圍肉芽腫形成、嗜酸性毛囊炎、表皮樣囊腫伴周圍淋巴細胞浸潤[12]。以上5種組織學表現(xiàn)均伴有不同程度的淋巴細胞親毛囊現(xiàn)象。在分析了84張FMF患者的組織切片后，Demirkesen等[13]得出了相似的結果，以上病理改變并非FMF所特有，但對該病的診斷具有重要提示作用。其他一些非特異性改變包括角化過度、角化不全、海綿水腫、毛囊上皮或表皮處明顯的界面皮炎、非毛囊上皮的親表皮現(xiàn)象等[7，14]。

幾乎所有的FMF患者組織病理活檢均有毛囊及毛囊周圍小-中等或大的異型淋巴細胞呈結節(jié)狀、片狀或彌漫浸潤。胞核扭曲或呈腦回狀，染色質深。可見異型淋巴細胞移入毛囊上皮，部分聚集形成Pautrier微膿腫[15，16]。但淋巴樣細胞親表皮現(xiàn)象往往少見甚至缺如。毛囊可有不同程度的破壞，受累毛囊及其周圍多伴有黏液沉積，有些局限于毛囊及毛囊周圍，有些彌漫沉積。除毛囊外，皮脂腺、汗腺等附屬器及血管周圍也可有不同程度淋巴樣細胞浸潤[7]。

瘤細胞免疫組化標記常顯示CD2+、CD3+、CD4+、CD8-，具有不同程度T細胞抗原(如CD5、CD7)丟失，CD4/CD8比值有明顯變化，常大于4∶1[2，13]。這種差異不僅是由腫瘤性T淋巴細胞引起的，還反映了毛囊內(nèi)朗格漢斯細胞數(shù)量的增加(朗格漢斯細胞也表達CD4)[17]。有時瘤細胞表型可出現(xiàn)CD8+CD4-或CD8-CD4-，該表達差異并不影響疾病預后[18]。晚期患者腫瘤細胞常表達CD30，提示大細胞轉化，預后不良[8]。晚期患者TCRγ基因重排常有單克隆峰。

4 疾病分期與預后

2007年，國際皮膚淋巴瘤協(xié)會(International Society for Cutaneous Lymphomas, ISCL)和歐洲癌癥研究和治療組織(European Organization of Research and Treatment of Cancer, EORTC)皮膚淋巴瘤亞組提出了一種基于腫瘤-淋巴結-轉移-血液(TNMB)分期而改進的針對MF患者的臨床分期體系(表1)[19]。過去認為FMF患者預后差，應視作腫瘤期MF治療，但近年來許多研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MF患者中至少有兩類臨床病理特征及預后不同的亞群。其中以斑片、毛囊性丘疹、痤瘡樣皮損為主要表現(xiàn)者預后良好，屬于早期病變(IA-IIA期)；以結節(jié)、腫瘤樣皮損為主要表現(xiàn)或出現(xiàn)皮膚以外器官受累的病例，常屬于晚期(IIB-IV期)；而斑塊型皮損患者的預后具有異質性[2]，需根據(jù)組織學特征來進一步劃分為早期斑塊期和晚期斑塊期FMF[8,11]。研究發(fā)現(xiàn)，組織學表現(xiàn)為毛囊內(nèi)及毛囊周圍少量腫瘤細胞浸潤、腫瘤細胞偏小的患者(早期斑塊期FMF)的臨床病程和生存率類似于IA-IIA期患者，而在組織學上表現(xiàn)為腫瘤細胞密集成片浸潤，且其中包含許多中等至較大的腫瘤細胞的患者(晚期斑塊期FMF)，其病程與IIB-IV期患者相似。TNMB分期與經(jīng)典型MF的生存率和疾病進展密切相關，然而，對于FMF患者，這一強調受累面積的分期系統(tǒng)似乎無法準確估計FMF的預后。如對于皮損面積小于10%體表面積但表現(xiàn)為腫塊、結節(jié)或肥厚性斑塊的FMF患者而言，其預后容易被低估。但是，TNMB分類系統(tǒng)還同時權衡了皮膚外其他系統(tǒng)受累對患者生存率的影響，故Charli-Joseph等[14]主張評估FMF患者預后時，上述新的分類方法僅代替TNMB分類中“T”，即對皮膚原發(fā)腫瘤的評估部分。

表1 蕈樣真菌病(MF)的 TNMB分類[19]。

除疾病分期外，其他提示FMF預后的因素包括：①年齡大于60～65歲：高齡與所有MF患者的低存活率、高進展率有關，這一預后因素同樣適用于FMF患者[2]。②發(fā)生大細胞轉化：一項203例診斷為FMF患者的隊列研究中，有33例患者出現(xiàn)大細胞轉化，其5年和10年生存率分別為40%和20%，遠低于平均水平[2]。在對114例FMF患者進行臨床病例研究及長期隨訪后，Wieser等[6]得出了相同的結論，即發(fā)生大細胞轉化是FMF的預后不良因素。③瘙癢：目前瘙癢嚴重程度是否能提示預后尚存在爭議，Hodak[8]和Kalay等[9]均認為嚴重的瘙癢預示疾病進展，但Van Santen等[2]并未得出上述結論。④繼發(fā)感染：細菌毒素作為超級抗原可能刺激惡性T淋巴細胞增殖導致淋巴瘤患者疾病惡化，Van Santen等[2]發(fā)現(xiàn)在原發(fā)腫瘤皮損的基礎上出現(xiàn)繼發(fā)感染的患者其5年生存率僅20%，且與感染灶范圍無關。目前有研究發(fā)現(xiàn)疾病不良預后與血液中乳酸脫氫酶含量、腫瘤微環(huán)境(嗜酸粒細胞、B細胞、巨噬細胞等的數(shù)量)等有一定相關性[9,11,20]，但相關報道較少，且結論尚未統(tǒng)一，有待進一步研究。

5 治療

FMF患者的治療方式與經(jīng)典型MF類似，推薦分階段療法，在長期控制疾病的同時盡可能減少副作用。早期患者常選擇皮膚靶向治療(skin directed therapy, SDT)，例如外用糖皮質激素和光療等。免疫調節(jié)療法(干擾素、維甲酸類)與 SDT 常聯(lián)合用于局限于皮膚的中晚期患者或SDT 單獨治療困難的患者，而化療僅適用于淋巴結和/或內(nèi)臟受累的患者或進展迅速且對SDT和免疫調節(jié)療法治療抵抗的患者[21]。

5.1 皮膚靶向治療

5.1.1 糖皮質激素 局部外用糖皮質激素有助于早期皮損的消退，也常用于浸潤性斑塊、結節(jié)的輔助治療。

5.1.2 氮芥類 氮芥是第一種用于治療MF的外用細胞毒性藥物，局部使用氮芥類藥物作為初始治療和早期病變的維持治療，其反應率高達80%。

5.1.3 外用烷化劑 卡莫司汀是一種新型外用烷化劑，其滲透性強，對難治性FMF患者的治療有明顯優(yōu)勢[22]。骨髓抑制是該藥最常出現(xiàn)的副作用，故用藥面積應<10%，治療時間應限制在 4 個月內(nèi)。

5.1.4 光療 補骨脂素加紫外線A(PUVA)和窄譜中波紫外線(NBUVB)是最廣泛運用于MF患者的基礎治療[23，24]。由于UVA比UVB更深入真皮，通常首選PUVA治療斑塊期MF(T1b-T2b)和FMF患者，而NBUVB是T1a-T2a期患者的優(yōu)選治療。

5.1.5 電子束照射 直線加速的電子穿透皮膚到達目標深度從而發(fā)揮治療作用，避免了對包括骨髓在內(nèi)的內(nèi)臟器官的損傷。該方法常用于晚期MF浸潤性斑塊、腫塊的治療[25]。對于罕見的出現(xiàn)孤立性皮損的FMF患者，局部放療(Local radiotherapy LRT)是首選治療方式。全皮膚電子束照射(Total skin electron beam irradiation TSEBI)主要用于具有廣泛浸潤性或腫瘤性皮膚病變的(F)MF 患者。在一項對24例難治性FMF 患者的研究中，TSEBI使其中42%的患者獲得完全緩解[6]。TSEBI的毒性累積效應限制了其重復使用次數(shù)，目前尚不清楚低劑量 TSEBI 對不同階段 FMF 的有效性和持久性。

5.2 系統(tǒng)治療

5.2.1 維A酸類 貝沙羅汀是目前唯一被WHO批準用于治療MF的維A酸，因其可高度選擇性與維甲酸受體X(RXRs)相結合從而影響基因表達[26]。RXRs在毛囊皮脂腺中高表達，Laggis等[27]對36例FMF患者進行回顧性研究分析證明了貝沙羅汀對FMF患者療效確切。

5.2.2 干擾素 作為抑制腫瘤細胞增殖的免疫調節(jié)劑，干擾素是MF最常用治療方式之一，其中以α-干擾素(interferon alfa, INFα)使用最廣泛[21]。

5.2.3 化療 CHOP方案是目前非霍奇金淋巴瘤的標準治療方案，對于晚期MF患者緩解率可達70%～80%。但是多藥聯(lián)合化療導致的嚴重感染及骨髓抑制，大大限制了CHOP方案的使用。研究表明在多藥化療之前，應首選單藥化療，如脂質體阿霉素和吉西他濱[28]。

5.2.4 靶向治療 維布妥昔單抗是一種抗CD30單克隆抗體，目前已有II期和III期臨床試驗研究了其在皮膚淋巴瘤患者中的安全性和有效性[29]。對于有廣泛CD30表達的患者其應答率高，周圍神經(jīng)病變是主要副作用。CD30的表達在晚期FMF中常見，因此該藥可作為一種治療選擇[4]。其他用于治療晚期皮膚淋巴瘤的靶向藥物包括：地尼白介素、阿倫珠單抗、莫加利珠單抗等[28,30]，但目前尚無針對FMF患者靶向治療的系統(tǒng)研究。

5.2.5 組蛋白脫乙酰基酶抑制劑(Histone deacetylases inhibitors, HADCi) 伏立諾他、羅米地辛、貝利司他是目前被FDA批準但尚未被歐洲藥品管理局批準用于治療復發(fā)難治性晚期MF的三種HADCi。在最近的一項研究中，3例早期FMF患者和7例晚期FMF患者，羅米地辛的完全緩解率為60%，但是中位緩解持續(xù)時間較短，僅3.6個月[31]。

總之，PUVA聯(lián)合維甲酸或IFNα是最常用的治療方法，多項研究建議PUVA聯(lián)合維甲酸或IFNα應作為早期FMF的首選治療方法[25]。雖然PUVA與維甲酸或IFNα聯(lián)合治療的有效性和安全性已得到充分證實，但尚不明確哪種方案獲益最大。最近的研究定義了具有良好預后的FMF亞組，這意味著類似于早期和晚期經(jīng)典MF，F(xiàn)MF需要依據(jù)分期采用不同的治療方法[2,8,14]。早期 FMF 患者可以從皮膚靶向治療中獲益，例如局部類固醇、氮芥或PUVA。對于晚期FMF患者，常需要聯(lián)合系統(tǒng)治療甚至化療[4,6]。

6 總結

隨著MF診斷標準的細化、診療水平的提高，F(xiàn)MF患者數(shù)量逐年上升。其臨床表現(xiàn)多樣，呈譜系改變，易誤診。確診需要結合臨床表現(xiàn)、組織病理學改變以及免疫組化標記、基因重排等結果綜合判斷。目前不少臨床研究已證明FMF是一組異質性疾病，從臨床過程看，可以大致分為早期/惰性FMF和晚期/侵襲性FMF。對臨床醫(yī)生而言，識別不同類型 FMF有助于指導治療方案的選擇，分階段治療方式的選擇可以使患者最大獲益。但不同階段患者的最佳治療方案尚無定論，目前有待進一步研究。