少腹逐瘀顆粒聯(lián)合米非司酮對子宮內(nèi)膜異位癥患者炎性因子及血流動力學的影響

脫淑梅，李娟，金轉(zhuǎn)蘭，張小花

(1.甘肅省婦幼保健院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 730000)

子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis，EMs)是女性常見的慢性良性疾病，影響著約10%的育齡期女性健康。目前該病的發(fā)病機制尚不明確，治療方面也未找到理想的根治方案[1-2]。研究表明慢性免疫炎性反應(yīng)是EMs重要發(fā)病機制，諸多免疫細胞、炎性因子、細胞因子等參與了該病的發(fā)病[3]。EMs屬于中醫(yī)“經(jīng)行腹痛”“癥瘕”“不孕”等范疇，中醫(yī)認為命門元陽不足、寒邪凝滯胞脈是EMs重要發(fā)病機制，陽虛為本、瘀滯為標，陽虛則鼓動無力、瘀滯則血行不暢，血流動力學常受其影響。因此，炎性因子及血流動力學指標逐漸用于評價EMs嚴重程度及療效。本研究評價了少腹逐瘀顆粒聯(lián)合米非司酮對EMs患者血清炎性因子及血流動力學的影響，旨在為EMs的治療提供新的思路與方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月—2020年12月就診于甘肅省婦幼保健院的EMs患者96例，隨機分為兩組，每組48例。對照組年齡為(35.04±6.86)歲，觀察組年齡為(36.60±6.61)歲，兩組患者在年齡及病程方面差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 診斷標準

參考華克勤、豐有吉主編的《實用婦產(chǎn)科學》[4]子宮內(nèi)膜異位癥的診斷標準制定：①臨床癥狀：漸進性增加的痛經(jīng)、腰骶困痛及慢性盆腔痛；②臨床診斷：進行盆腔三合診于宮骶韌帶或道格拉斯陷凹觸及無痛性結(jié)節(jié)或小包塊；③超聲或MRI發(fā)現(xiàn)附件區(qū)異位內(nèi)膜囊腫；④腹腔鏡手術(shù)或組織病理檢查證明卵巢囊腫。

1.3 納入標準

①符合上述診斷標準，愿意并能夠參與本次調(diào)查，簽署知情同意書；②入選前3個月未使用相關(guān)藥物治療者；③治療前肝、腎功能正常，無重大疾病者。

1.4 排除標準

①腺肌癥患者；②治療期間懷孕或有生育要求者；③對米非司酮過敏者或治療期間出現(xiàn)過敏癥狀者。

1.5 治療方案

1.5.1 對照組

口服米非司酮片(上海新華聯(lián)制藥有限公司，25 mg，國藥準字H10950202)，每日1次，每次25 mg，經(jīng)期停藥。共服用3個月經(jīng)周期。

1.5.2 觀察組

觀察組在對照組用藥的基礎(chǔ)之上，加用少腹逐瘀顆粒(吉林敖東延邊藥業(yè)股份有限公司，5 g，國藥準字Z20000041)，每日3次，每次5 g，月經(jīng)來潮第1天起連服21 d。共服用3個月經(jīng)周期。

1.6 檢測指標

1.6.1 炎性因子

于甘肅省婦幼保健院進行檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附法于治療前后抽取患者月經(jīng)后3～5 d晨起空腹靜脈血5 mL，檢測IL-6、IL-8、TNF-α水平。

1.6.2 血流動力學

采用SIEMENS ACUSONS3000型彩色多普勒對患者經(jīng)期前3 d檢測兩側(cè)子宮動脈血流的收縮期最大血流速度、PI、RI。

1.7 統(tǒng)計學方法

2 研究結(jié)果

2.1 對炎性因子的影響

治療后兩組炎性指標均有所降低，觀察組更為明顯(P<0.05)，見表1。

表1 兩組EMs患者血清炎性因子比較例數(shù)=48，ng/L)

2.2 對血流動力學的影響

2.2.1 對收縮期最大血流速度的影響

治療后兩組收縮期最大血流速度均有所增加，且觀察組更為明顯(P<0.05)，見表2。

表2 兩組EMs患者左右子宮動脈最大血流速度比較例數(shù)=48，cm·s-1)

2.2.2 對RI的影響

治療后兩組RI均較治療前降低，且觀察組降低明顯(P<0.05)，見表3。

表3 兩組EMs患者左右子宮動脈RI比較例數(shù)=48)

2.2.3 對PI的影響

治療后兩組左右子宮動脈PI均較治療前降低，且觀察組降低明顯(P<0.05)，見表4。

表4 兩組EMs患者左右子宮動脈PI比較例數(shù)=48)

3 討論

EMs雖為常見的婦科良性疾病，但其存在痛經(jīng)痛勢劇烈難解、病程纏綿難愈的特點，同時EMs異位內(nèi)膜細胞異常增殖、遷移侵襲、深部浸潤等特征與惡性腫瘤相類似[5]，存在一定的惡變風險，故尋求該病理想的治療方案具有重要意義。

米非司酮作為合成的甾體類強效孕激素拮抗劑，對孕酮受體的親和力是天然孕激素的2～10倍[6]，早期被廣泛運用于藥物流產(chǎn)。近年來諸多研究表明該藥還具有抗雌、孕激素及弱抗雄激素作用，強效抗孕激素作用影響了性腺軸的功能,抑制了卵巢的排卵，同時非競爭的抗雌激素能抑制異位內(nèi)膜的增殖和浸潤[7]，因而米非司酮逐漸成為EMs口服用藥的新選擇。炎性反應(yīng)是EMs重要的病理特點，異位內(nèi)膜組織的黏附、浸潤、種植、血管內(nèi)皮生成均有炎性因子的參與[8]。IL-6及IL-8在EMs患者血清中呈異常表達，IL-6可以增加異位病灶局部的免疫細胞及炎性因子的表達，同時其促進成纖維細胞的增殖、瘢痕形成、盆腔粘連等[9]，增加EMs病情；IL-8具有較強的促血管生成作用，既促進局部炎性反應(yīng)又刺激著大量小血管的生成，同時可以通過對金屬蛋白酶9的上調(diào)促進異位組織的黏附作用[10]。TNF-α具有多重生物活性，可以促進血管生成、參與免疫保護和免疫病理損傷；當異位內(nèi)膜組織發(fā)生大量增殖時刺激機體的免疫應(yīng)答，淋巴細胞及巨噬細胞被大量激活，導致TNF-α維持異常水平[11]；亦有研究表明TNF-α還可能誘導IL-6及IL-8表達，加重局部炎性反應(yīng)[12]。因此，TNF-α成為評價EMs局部炎癥的參考指標之一。研究表明米非司酮可以通過降低IL-6、IL-8及TNF-α起到抑制EMs的炎性反應(yīng)，達到緩解病情的作用[13]。

中醫(yī)學認為EMs的發(fā)病存在本虛標實的特點，即腎陽虛衰為本、瘀滯胞宮為標，治療方面當標本兼顧。少腹逐瘀湯是清代名家王清任創(chuàng)制用以調(diào)經(jīng)種子的代表方劑，立足于陽虛之本以小茴香、肉桂、干姜祛下元之寒、助命門之火，使氣血之行發(fā)而有根、行而有助。同時著眼于瘀滯作痛的標證，以靈脂、蒲黃、元胡、當歸、川芎、赤芍、沒藥諸藥行血中瘀滯、理脈中氣阻，瘀滯得除則氣順血暢，胞絡(luò)通暢而無疼痛之弊，氣血調(diào)適而無嗣孕之憂。網(wǎng)絡(luò)藥理學研究發(fā)現(xiàn)少腹逐瘀湯可以通過影響GnRH secretion等激素相關(guān)通路及TNF等炎性通路緩解EMs的病情[14]。褚冬梅等[15]亦證明少腹逐瘀湯在降低免疫球蛋白、改善免疫功能，降低血清炎性因子方面有較好的作用。實驗研究亦證明少腹逐瘀湯可以影響MAPK/ERK信號通路抑制模型小鼠血管內(nèi)皮的增長和炎癥因子的表達[16]，從而達到控制EMs的效果。基于中醫(yī)學對EMs病機的認識，無論是腎陽虛衰之本還是氣滯血瘀之標均會造成氣血運行不暢，故“瘀”也是EMs治療中不可回避的問題。從西醫(yī)學出發(fā)血流動力學或可以作為血液運行和評價局部微循環(huán)的評價標準，一定程度上反映了EMs患者氣血運行的狀態(tài)及 “血瘀”的嚴重程度。研究證實少腹逐瘀湯可以改善EMs患者血流動力學指標及子宮內(nèi)膜容受性[17-18]；李鳳金等[19]發(fā)現(xiàn)少腹逐瘀湯通過調(diào)節(jié)Nrf2/ARE信號通路減輕血管內(nèi)皮細胞的損傷及腫脹程度，該作用一定程度上減輕了血流阻力，保證了血液的暢行；該研究還證實少腹逐瘀湯能抑制黏附因子降低血漿及全血的黏稠程度，從而達到緩解EMs盆腔瘀血狀態(tài)。

少腹逐瘀顆粒是根據(jù)少腹逐瘀湯創(chuàng)制的現(xiàn)代劑型，功效與中藥湯劑相似，并具有服法簡單、攜帶方便的特點，研究表明其對于EMs療效肯定[20]。少腹逐瘀顆粒劑不似湯劑峻猛，有存活血之效而不致過峻，緩消癥瘕而有祛瘀生新的效果。因此，本研究采取的用藥方案是從經(jīng)期第1天開始服用少腹逐瘀顆粒至月經(jīng)周期第21天，旨在遵循行經(jīng)期當活血行滯、下瘀除舊，經(jīng)后期當去濁生新、恢復氣血，經(jīng)間期當活血通絡(luò)、破膜促排，經(jīng)前期前半段當聚血胞宮、備種子核的原則，這些治療原則的關(guān)鍵在于血脈暢通，少腹逐瘀顆粒便可緩祛血滯、行氣通絡(luò)。現(xiàn)代研究證明少腹逐瘀顆粒亦可以通過抑制炎性因子、改善局部血流動力學達到治療EMs的效果[21]。少腹逐瘀顆粒聯(lián)合米非司酮可以達到協(xié)同增效的效果，既立足于現(xiàn)代醫(yī)學對炎癥及疼痛進行控制，又在整體觀念的指導下通過助虛衰之陽、化氣血瘀滯達到標本兼治的效果，突出了中西醫(yī)結(jié)合方案優(yōu)勢。研究證明，少腹逐瘀顆粒聯(lián)合米非司酮對EMs的血清MCP-1、VEGF、CA-125有顯著的降低作用，并可以提高最大血流速度、降低PI、RI，改善盆腔微循環(huán)[22]。劉枚[23]也發(fā)現(xiàn)少腹逐瘀湯聯(lián)合孕激素受體拮抗劑孕三烯酮能夠減輕患者臨床癥狀并能影響紅細胞聚集指數(shù)、全血低切黏度、全血高切黏度、血漿黏度等指標改善患者血流動力學。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過3個月經(jīng)周期的治療少腹逐瘀顆粒聯(lián)合米非司酮可以顯著降低EMs患者IL-6、IL-8及TNF-α，減輕機體免疫炎性反應(yīng)；同時還能增強收縮期子宮動脈最大血流速度，降低RI、PI，改善盆腔整體的血流動力學。

綜上所述，少腹逐瘀顆粒聯(lián)合米非司酮對EMs患者炎性因子控制及血流動力學改善療效肯定。該方案可以下調(diào)EMs患者血清IL-6、IL-8及TNF-α的表達，抑制機體免疫炎性反應(yīng)；同時通過提高最大血流速度、降低RI、PI，改善盆腔血流動力學，達到推行氣血，行滯消瘀的功效。