1型糖尿病伴糖尿病酮癥酸中毒患兒發生急性腎損傷的臨床研究

袁雪雯 王旭 唐寧 謝航 顧威

（1.南京醫科大學附屬兒童醫院內分泌科，江蘇南京 210008；2.復旦大學附屬兒科醫院，上海 201102；3.南京醫科大學附屬兒童醫院新生兒外科，江蘇南京 210008）

影響腎功能的疾病因素包括慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）和急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）。兒童CKD和AKI都是重要的公共健康問題，導致兒童CKD的常見原因有先天性疾病和腎小球疾病等，發生的危險因素包括糖尿病、超重/肥胖、藥物不良反應、AKI等［1-2］。引起兒童AKI的原因較多，常見的風險因素除腎性疾病以外，還包括腎前性疾病或容量反應性疾病，主要由低血容量和腎臟灌注減少引起，臨床表現從輕微的肌酐升高到需要進行透析的腎功能衰竭不等。

糖尿病已成為全球性衛生保健問題，隨著糖尿病而來的各種糖尿病并發癥也相應增加。兒童1型糖尿病由胰島素絕對缺乏引起，其急性并發癥糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）是一種嚴重的腎前性疾病和容量反應性疾病。兒童DKA可出現明顯的脫水癥狀，有導致AKI的可能。研究表明，兒童AKI不僅與DKA發生率和病死率增加有關［3］，而且還與CKD的風險增加有關［4］。

國內外已對兒童1型糖尿病的遠期并發癥CKD開展了較多工作，但對兒童DKA合并AKI進行的系統研究不多，大多數研究聚焦于兒童DKA引起的急性代謝功能紊亂，尚未聚焦到兒童DKA去研究其急性并發癥AKI。本研究重點對1型糖尿病伴DKA患兒AKI的發生情況進行評估，并識別導致DKA發生AKI的潛在因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2018年1月1日至2020年12月31日在南京醫科大學附屬兒童醫院就診的45例1型糖尿病伴DKA患兒為研究對象，其中男24例、女21例，確診中位年齡9.2（范圍4.9~10.9）歲。納入標準：（1）年齡1~14歲。（2）符合1型糖尿病診斷標準［5］，即①具有糖尿病癥狀，且隨機血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或口服糖耐量試驗后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或糖化血紅蛋白≥6.5%；②3種胰島自身抗體（抗谷氨酸脫羧酶抗體、胰島素抗體、胰島細胞自身抗體）中至少有1種呈陽性，或胰島素C肽釋放試驗提示胰島細胞功能低下。（3）符合DKA診斷標準［6］，即①血糖≥11.1 mmol/L；②動脈血pH<7.3和/或動脈血HCO3-<15 mmol/L；③酮血癥和/或酮尿癥。（4）家長知情同意。排除標準：2型糖尿病或既往有腎功能不全史。此外，有138例1型糖尿病伴DKA患兒為入院補液治療后再留取生物樣本進行腎功能評估，故沒有納入本研究。本研究已獲得醫院醫學倫理委員會批準（201912251-1）。

1.2 研究方法

應用經過嚴格設計的調查問卷收集患兒的社會人口學資料；對患兒的醫療卡進行標準化病史摘抄，獲取最初的體檢數據，包括身高/身長、體重、血壓和心率；采用化學發光微粒免疫分析法測定兒童入院及出院時血肌酐和尿素氮等指標。由于沒有患兒入院前的基線血肌酐值，本研究使用估計的腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）為120 mL/（min·1.73 m2）［7］，GFR=0.43×身高（cm）/［血肌酐（μmol/L）×88.4］［7］，使用Counahan-Barratt估計方程來計算預期的基線血肌酐水平（expected baseline creatinine level，EBC），以計算出估計的AKI。AKI的分期標準依據文獻［8-9］，0期（無AKI）：入院時（補液前）的血肌酐值<1.5倍EBC；1期：血肌酐值為1.5~<2.0倍EBC；2期：血肌酐值為2~3倍EBC；3期：血肌酐值>3倍EBC。因為不同患兒的小時尿量記錄并不一致，本研究沒有使用改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes）中AKI的尿量標準，校正的血鈉（Na+）水平用以下公式計算：校正血Na+=2×［葡萄糖（mmol/L）-5.6］/5.6+血清Na+［10］。根據兒童DKA時脫水程度分為輕度、中度或重度［11］。

1.3 統計學分析

采用SPSS 26.0統計軟件對數據進行統計學分析。非正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數資料以例數或百分率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用多因素logistic回歸模型分析1型糖尿病伴DKA患兒發生AKI的危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 45例1型糖尿病伴DKA患兒社會人口學資料分析

8例（18%）1型糖尿病伴DKA患兒入院時合并AKI，其中6例為1期AKI，2例為3期AKI，納入合并AKI組；余37例患兒納入無AKI組。合并AKI組患兒的年齡、性別、出生體重、胎齡、出生方式、生后6個月內喂養方式及糖尿病家族史等資料與無AKI組比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 合并AKI組和無AKI組患兒社會人口學資料比較

2.2 無AKI組與合并AKI組之間入院臨床資料比較

合并AKI組患兒入院時血糖、血肌酐、血尿素氮、胱抑素C及尿酸的水平均高于無AKI組（P<0.05），見表2。

表2 無AKI組與合并AKI組入院臨床資料比較

2.3 1型糖尿病伴DKA患兒發生AKI的相關因素分析

以是否發生AKI為因變量（是=1，否=0），以HCO3-、血糖、胰島素、血校正鈉等連續變量為自變量，行多因素logistic回歸分析，結果發現血校正鈉升高是1型糖尿病伴DKA患兒發生AKI的獨立危險因素（P<0.05），而入院時較高的胰島素水平則是發生AKI的獨立保護因素（P<0.05），見表3。

表3 45例1型糖尿病DKA患兒發生AKI的相關因素分析

3 討論

DKA發生AKI的主要原因包括高血糖、酸中毒、感染、橫紋肌溶解癥及多器官功能衰竭等，以上因素常相互交織共同導致了AKI的發生。在AKI的各種病因中，DKA是造成AKI患者死亡的嚴重原因之一［12］。有研究顯示，DKA中AKI的發生率為35%~56.5%［12-15］。目前國內關于兒童1型糖尿病伴DKA發展成AKI的臨床研究很少，本研究45例1型糖尿病伴DKA患兒中，有8例（18%）符合AKI診斷標準，其中7例在住院期間得到了緩解，有1例患兒符合重度AKI的標準（3期），該患兒在出院時仍有AKI。

AKI是DKA的急性并發癥之一，可能與機體嚴重脫水和酸中毒有關［16］。大多數DKA患兒出現AKI為腎前性容量反應性損傷，主要由于低血容量和腎臟灌注減少引起的。少數DKA患兒如果腎前性損傷嚴重或持續時間較長，可導致腎實質的結構性損傷，出現急性腎小管壞死。既往研究［17］報告了2例患有DKA并發AKI的女孩，活檢證據表明該2例患兒出現了腎臟壞死。國內研究也報道了1例13歲危重DKA女孩，合并AKI（3期），行連續性血液透析治療后病情緩解［18］。當GFR降低時，腎酸排泄不足，可發生代謝性酸中毒，目前尚不清楚嚴重的急性酸中毒是否對腎臟有直接的生理影響，引起腎血管收縮，從而導致更嚴重的AKI［16］。本研究對DKA患兒在高血糖時的血鈉做了濃度校正，校正的血鈉作為生物標志物更能評估患兒的血容量情況。與既往研究［19］一致，發現入院時升高的血校正鈉水平與1型糖尿病伴DKA發生AKI的風險增高相關。而入院時較高的胰島素水平則是1型糖尿病合并DKA發生AKI的保護因素。以上與DKA合并AKI相關的因素需要擴大樣本量及采用動物模型進一步驗證。

雖然1型糖尿病在兒童期進展為大量蛋白尿和腎功能不全較為罕見，但兒童確實存在糖尿病腎病并發癥的風險，因此早期AKI患兒尤其值得關注，在本研究中少數AKI患兒在出院前并沒有得到AKI完全緩解。在臨床工作中，由于缺乏對AKI作為兒童DKA并發癥的認識，以及兒童患者的血肌酐水平必須在兒童年齡和身高的背景下進行解釋，因此，我們對兒童AKI的診斷不足。開發新的生物標志物和預警系統，以幫助預測和早期檢測AKI是降低AKI發生率的措施之一［19］。如果始終以血肌酐和/或少尿作為腎臟損傷的標志物，則會有AKI診斷延遲風險。此外，需要建立前瞻性的縱向研究來評估AKI對糖尿病兒童腎臟疾病軌跡的影響。

本研究沒有患兒完整的尿量數據，不同患兒的每小時尿量記錄并不一致，因此未能以少尿作為AKI的標志物，沒有使用改善全球腎臟病預后組織中AKI尿量標準，而是以血肌酐增高的倍數作為評估AKI的標準。由于沒有研究參與者在入院前的基線血肌酐值，故使用Counahan-Barratt估計方程來計算預期的EBC［20］。此外，基于單中心臨床研究的樣本量有限，回歸模型的統計效能尚不足，研究結果必須通過增加樣本量進一步證實。