特應性皮炎患兒食物致敏危險因素分析：一項單中心橫斷面研究

王丹 吳雪歌 閻詩 周甜甜 黃亞嬌 李潔 羅曉燕

（重慶醫科大學附屬兒童醫院皮膚科/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/兒童感染免疫重慶市重點實驗室，重慶 401122）

特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）是兒童期常見的慢性、復發性和瘙癢性皮膚病，可嚴重損害患兒及其家庭生活質量［1］。亞洲兒童AD患病率可達0.96%~22.6%［2］。AD與食物過敏原密切相關，AD患者食物致敏率可達60%［3］，經口服食物激發（oral food challenge）確診的食物過敏（food allergy，FA）率達30%［4］。AD患兒常見食物過敏原為雞蛋、牛奶、小麥和大豆等［5］。環境中食物過敏原與AD受損皮膚接觸后，刺激表皮抗原呈遞細胞產生特異性IgE抗體，誘導食物致敏發生，并可能進展為FA［6］。食物致敏可促進AD特應性進程。一項加拿大前瞻隊列研究顯示，1歲時合并食物致敏的AD患兒3歲時患支氣管哮喘和過敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）風險顯著增加［7］。國外研究報道早發嚴重AD是食物致敏的危險因素［8］，合并FA的AD患兒生活質量更差［9］。AD常見的客觀次要體征也與食物過敏原存在關聯，掌紋癥在雞蛋致敏或花生過敏的患兒中更常見［10-11］。然而，關于AD與食物致敏的研究仍有限，尤其是在嬰幼兒AD患者中。本研究旨在探討3~36月齡AD患兒食物致敏的危險因素，以及食物致敏對生活質量和AD客觀次要體征的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2020年1月至2021年10月在重慶醫科大學附屬兒童醫院皮膚科就診的241例3~36月齡、確診為AD患兒的資料。AD符合Hanifin-Rajka診斷標準［12］。

該研究已在中國臨床試驗注冊中心（http://www.chictr.org.cn/） 注 冊，注 冊 號 為ChiCTR2000031816，并得到所有患兒父母的知情同意。

1.2 資料收集

通過臨床病例報告表收集數據，使用Gooclin數據庫記錄，收集患兒年齡、性別、身高、體重、生活區域（市中心、城郊/鄉鎮/村落）、出生方式、出生體重、出生季節、喂養方式、AD首發月齡、病情嚴重度、客觀次要體征、寵物喂養史、二手煙接觸史、父母文化水平、父母過敏性疾病史（支氣管哮喘、AR、AD）、食物皮膚點刺試驗（skin prick test，SPT）或食物特異性IgE（specific IgE，sIgE）、血清總IgE和嗜酸性粒細胞計數結果。

1.3 食物致敏定義及檢測方法

241例患兒中，202例（83.8%）進行了SPT檢查，39例（16.2%）進行了sIgE檢測。根據SPT或sIgE結果將AD患兒分為無食物致敏組和食物致敏組進行比較。食物致敏定義為任一食物SPT平均風團直徑≥3 mm或任一食物sIgE水平≥0.35 KU/L［13］。多種食物致敏定義為2種或2種以上食物致敏。

SPT試劑購自北京新華聯協和藥業有限責任公司（中國），按照試劑盒說明書操作。使用組胺（1 mg/mL）和無菌0.9%氯化鈉溶液分別作為陽性和陰性對照。檢測的食物包括雞蛋、牛奶、花生、大豆、牛肉、羊肉、鯽魚、海蝦、河蟹、小麥、芒果等11種。

使用歐蒙印跡法［EUROLINE Atopy China（IgE）］檢測患兒血清食物sIgE水平，測定食物包括雞蛋、牛奶、花生、大豆、牛肉、羊肉、海魚、蝦、蟹等9種。

1.4 AD嚴重度及生活質量評估

使用特應性皮炎積分指數（Scoring Atopic Dermatitis Index，SCORAD）［14］評估AD嚴重度，總分0~103分：<25分為輕度AD，25~50分為中度AD，>50分為重度AD。使用源自患者的濕疹評價量表（Patient-Oriented Eczema Measure，POEM）［15］從患兒家長角度評估AD嚴重度，分值越高AD越嚴重。使用嬰兒皮膚病生活質量指數（Infant's Dermatology Quality of Life Index，IDQoL）［16］進行生活質量評估，總分0~30分，得分越高生活質量越低。

1.5 體格檢查

由接受過統一培訓的兒童皮膚科醫師根據Hanifin-Rajka診斷標準［12］中的客觀次要體征對患兒進行體格檢查并記錄，比較11項次要體征在食物致敏與無食物致敏患兒中的差異。11項次要體征為：干皮癥、魚鱗病、掌紋癥、毛周角化癥、非特異性手足皮炎、乳頭濕疹、口角唇炎、眶周黑暈、面部皮炎、白色糠疹和頸前皺褶。

1.6 統計學分析

采用SPSS 26.0統計軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）［P50（P25，P75）］表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數資料以例數和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或校正χ2檢驗。采用多因素logistic回歸分析確定食物致敏的危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況

共納入241例AD患兒，中位年齡為9.0個月，男性144例（59.8%），女性97例（40.2%）。進行SPT的202例患兒中，101例（50.0%）存在食物致敏。進行sIgE檢查的39例患兒中，26例（66.7%）存在食物致敏。合計127例（52.7%）患兒對至少1種食物致敏，51例（21.2%）對多種食物致敏，114例（47.3%）無食物致敏。多種食物致敏最常見組合是雞蛋+牛奶（n=24）和雞蛋+花生（n=14）。位居前3位的食物致敏原為：雞蛋（116例，48.1%）、牛奶（30例，12.4%）、花生（16例，6.6%），見圖1。

圖1 特應性皮炎患兒不同種類食物致敏頻率

食物致敏組與無食物致敏組出生季節的比較差異有統計學意義（P=0.028）。食物致敏組總IgE水平>150 IU/mL患兒比例顯著高于無食物致敏組（P=0.031）。見表1。

表1 食物致敏組與無食物致敏組人口學特征及實驗室檢查結果的比較

2.2 食物致敏與AD發病年齡及嚴重度的關聯

食物致敏組AD發病年齡分布與無食物致敏組比較差異有統計學意義（P=0.030）。兩組嚴重程度的比較差異有統計學意義（P=0.009）。兩組間AD曾完全緩解率差異無統計學意義（P=0.476），但在完全緩解的患兒中，食物致敏組AD最長完全緩解時間短于非食物致敏組（P=0.022）。見表2。

表2 食物致敏組與無食物致敏組AD發病年齡及嚴重度的比較

2.3 食物致敏與生活質量的關聯

食物致敏組POEM評分總分和IDQoL總分均顯著高于無食物致敏組（P<0.05）。在IDQoL評估中，兩組平均每晚被影響睡眠時間及濕疹影響三餐程度的比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 食物致敏組與無食物致敏組POEM及IDQoL評分比較

100例（41.5%）患兒父母通過食物回避試圖改善AD，以雞蛋（73.0%）為主，其次為牛奶（33.0%）。依據過敏原結果進行食物回避58例（58.0%），依據經驗回避42例（42.0%）。根據食物過敏原結果采取食物回避的父母報告患兒AD改善率為57%（33/58），依據經驗回避為33%（14/42），兩者差異有統計學意義（χ2=5.430，P=0.020）。

2.4 食物致敏與AD次要體征的關聯

食物致敏組與無食物致敏組11個客觀次要體征的比較顯示，食物致敏組非特異性手足皮炎及掌紋癥的發生率顯著高于無食物致敏組（P<0.05），見表4。

表4 食物致敏組與無食物致敏組客觀次要體征的比較［n（%）］

2.5 單種食物致敏與多種食物致敏患兒喂養及病情嚴重程度的比較

多種食物致敏患兒與單種食物致敏患兒相比，純母乳喂養比例更高，血清總IgE>150 IU/mL患兒比例更高，SCORAD和POEM總分更高，差異均有統計學意義（P<0.05），見表5。

表5 單種食物致敏與多種食物致敏患兒喂養及病情嚴重程度的比較

2.6 AD患兒食物致敏危險因素的多因素logistic分析

將表1和表2資料比較中顯示對食物致敏有影響的因素納入多因素logistic回歸分析，結果顯示秋季/冬季出生、AD發病年齡<12個月、重度AD和血清總IgE水平>150 IU/mL與食物致敏顯著相關（P<0.05），見表6。

表6 AD患兒食物致敏危險因素的多因素logistic分析

3 討論

本研究顯示：3~36月齡AD患兒食物致敏率為52.7%；食物致敏與出生季節、AD發病年齡及嚴重程度、血清總IgE水平顯著相關；食物致敏的AD患兒生活質量更差，且更容易出現非特異性手足皮炎及掌紋癥。據我們所知，本研究是國內進行的首個AD與食物致敏相關性分析的研究。

本研究多因素logistic回歸分析顯示，秋季和冬季出生的AD患兒食物致敏風險顯著增加。國外研究報道出生季節與食物致敏有關［17］。出生季節可能通過多種機制影響食物致敏及FA的發展，包括過敏原暴露和出生第1年的維生素D水平等［17］，秋冬季節出生的患兒接受日照較少，體內維生素D水平較低。既往出生隊列研究顯示，生命早期持續低維生素D水平可增加食物致敏風險（OR=2.03，95%CI：1.02~4.04）［18］。體內低維生素D水平與嚴重AD有關［19］。維生素D缺乏可能通過破壞上皮屏障完整性和促進免疫失衡加重AD［20］，增加食物抗原經皮致敏風險。

食物致敏與AD發病年齡及嚴重程度有關，AD發病年齡越早，病情越嚴重，食物致敏發生率越高［8］。本研究發現重度AD及AD發病年齡<12個月的患兒食物致敏風險增加，多種食物致敏患兒與單一食物致敏患兒相比AD更嚴重。泰國一項包含119名AD患兒的研究發現重度AD是食物致敏危險因素，而早發AD則與食物致敏無關［3］。與既往研究［21］一致，本研究中總IgE水平>150 IU/mL的患兒食物致敏風險增加，多種食物致敏患兒血清IgE>150 IU/mL的比例顯著高于單一食物致敏患兒。血清IgE水平與AD嚴重程度有關［22］，AD中Th2介導的皮膚炎癥引起血清IgE升高［6］。早發重度AD及IgE水平異常患兒食物致敏風險增加，與患兒更嚴重的皮膚屏障功能障礙和Th2型免疫炎癥激活有關［6］。皮膚屏障完整性受到遺傳及環境因素影響，聚絲蛋白（filaggrin）基因的功能缺失突變在AD及食物致敏發生機制中起到重要作用，并可能與AD早發及嚴重程度有關［23］。另外Th2型免疫激活會下調編碼皮膚屏障蛋白相關基因，如filaggrin、loricrin和involucrin等表達，加重皮膚屏障破壞，利于食物過敏原穿透皮膚，引發致敏［24］。

AD嚴重影響患兒及其家庭生活質量［1］。本研究顯示食物致敏患兒生活質量更差。食物致敏患兒睡眠及三餐被影響程度更高。患兒父母擔心食物加重或誘發AD，輔食喂養更小心、更單一［25］。本研究中多種食物致敏患兒純母乳喂養比例更高，可能與母乳喂養可預防食物致敏的觀念有關［26］，不代表母乳喂養會增加多重食物致敏風險，因為本研究為橫斷面研究，不代表因果關系。本研究中100名（41.5%）患兒父母通過食物回避試圖改善AD，雞蛋是最常見的食物，僅47%的家長認為回避飲食后AD緩解，根據過敏原結果進行食物回避的患兒AD改善率更高。既往研究發現12%~30%的AD患兒食物過敏表現為進食致敏食物6~48 h后AD復發或加重［4］。SPT和sIgE檢查可識別食物致敏，但FA的診斷需有相應臨床表現，不是所有食物致敏患兒都會出現FA，雙盲安慰劑對照食物激發 試 驗 （double-blind，placebo-controlled food challenge）是診斷FA的金標準［5］。如果本研究能通過食物激發確認患兒進食致敏食物后AD復發或加重，將更能說明依據食物過敏原檢查進行食物回避改善AD的合理性。

本研究顯示，食物致敏AD患兒掌紋癥及非特異性手足皮炎的發生率更高。掌紋癥是皮膚屏障異常及filaggrin基因突變的典型臨床特征［27］，可定義為“掌面存在5條以上長于1 cm的較深掌紋，特別是在魚際隆起區域”。掌紋癥可提示AD患兒存在潛在filaggrin基因突變［10］，并和花生過敏、雞蛋過敏有關［10-11］。食物致敏AD患兒非特異性手足皮炎發生率更高，可能與食物致敏患兒AD病情更嚴重有關。

本研究存在一些局限。首先，該研究為橫斷面研究，只反映AD患兒某些特征與食物致敏的關聯，無法推斷因果關系。其次，研究中食物致敏檢測方法未統一，83.8%患兒進行SPT，16.2%患兒進行sIgE檢測，這兩種方法在結果一致性方面存在爭議［28］，結果會有一定誤差。此外，我們研究了食物致敏的危險因素，而致敏不等同于過敏，FA診斷需結合臨床癥狀，若能通過經口服食物激發確認患兒FA患病情況，本研究將更有意義。

綜上，本研究顯示，食物致敏在AD嬰幼兒中十分常見，秋冬季出生、早發AD、重度AD及IgE>150 IU/mL的患兒更易發生食物致敏。食物致敏會損害生活質量，食物致敏患兒更容易出現非特異性手足皮炎及掌紋癥。未來還需進一步研究上述因素在食物致敏中的作用機制，為AD患兒預防食物致敏及后續FA等提供依據。