12歲女孩反復腹痛、嘔吐伴三酰甘油升高、抗核抗體陽性

方優紅 林海華 樓金玕 陳潔

（浙江大學醫學院附屬兒童醫院消化內科/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心，浙江杭州 310052）

1 病例介紹

（1）病史：患兒，女，12歲2個月，因反復腹痛、嘔吐2年余，關節痛3個月就診。2年余前患兒無明顯誘因出現上腹痛，伴嘔吐、發熱，無腹瀉，無皮疹等。查血常規示白細胞計數14.89×109/L（參考值：4×109/L~12×109/L），中性粒細胞百分比85.4%（參考值：50.0%~75.0%）；血淀粉酶385 U/L（參考值：28~100 U/L）；超敏C反應蛋白正常。腹部超聲提示胰尾部增粗，考慮“急性胰腺炎”收入院。入院后查血淀粉酶217.9 U/L，血脂肪酶101.2 U/L（參考值：13~60 U/L），空腹三酰甘油3.49 mmol/L（參考值：<1.7 mmol/L），病程中曾有一過性升高至18.9 mmol/L。予對癥支持治療后，腹痛、嘔吐癥狀好轉出院。出院后反復因腹痛、嘔吐住院4次，診斷為復發性急性胰腺炎，其中3次在我院住院。每次發作均予抗感染、靜脈補液、經鼻胃管腸內營養，逐漸過度至低脂飲食，同時予奧美拉唑抑酸，生長抑素抑酶對癥治療后癥狀好轉。3個月前患兒出現四肢關節疼痛伴活動障礙，患兒雙側踝關節、膝關節、雙手指關節出現疼痛伴活動障礙，手指指尖皮膚呈紫紅色伴脫屑，伴雙下肢見大量紅色皮疹，壓之不褪色。為求進一步診治，收入院。

（2）體格檢查：體溫38.2℃，脈搏154次/min，呼吸24次/min，血壓130/80 mm Hg，神志清楚，皮膚、鞏膜無黃染，呼吸音清，心律齊，未聞及雜音，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾不大，腎區無叩痛，四肢腫脹伴壓痛，手指關節、雙膝關節及踝關節活動障礙，手背及雙下肢見大量紅色皮疹，不高出皮面，壓之不褪色，手指尖皮膚呈紫紅色，伴脫屑，神經系統無陽性體征。

（3）輔助檢查：4次急性胰腺炎發作在我院住院的相關實驗室檢查見表1。每次胰腺炎發作均伴血淀粉酶及血脂肪酶升高，超敏C反應蛋白有一過性升高，反復多次血清三酰甘油升高。胰腺炎好轉、低脂飲食后三酰甘油下降，但未降至正常范圍。第3次、第4次住院查免疫球蛋白升高，抗核抗體1∶1 000陽性，抗雙鏈DNA弱陽性。多次入院尿常規、凝血功能、肝功能、腎功能、血電解質、血糖均正常。急性胰腺炎發作期間胰腺超聲、腹部平掃+增強CT、磁共振胰膽管成像提示急性胰腺炎表現，未提示胰膽管結石及胰腺畸形（圖1）。胰腺炎緩解期間，胰腺影像學檢查正常。此次血常規示血紅蛋白49 g/L（參考值：110~155 g/L）；超敏C反應蛋白13.34 mg/L（參考值：0~8 mg/L）；紅細胞沉降率24 mm/h（參考值：0~20 mm/h）；尿常規示潛血4+，尿蛋白3+，尿紅細胞564個/HP（參考值：0~3/HP），尿白細胞102個/HP（參考值：0~3/HP）；24 h尿蛋白定量2 822.4 mg/24 h（參考值：<150 mg/24 h），尿微量蛋白449.18 mg/L（參考值：<100 mg/L）；血清白蛋白23 g/L（參考值：32~52 g/L），肌酐95μmol/L（參考值：15~77μmol/L），尿素氮12.81 mmol/L（參考值：1.79~6.43 mmol/L）；抗核抗體1∶1 000，抗Sm蛋白抗體陽性，抗雙鏈DNA抗體陽性（參考值：>800 IU/mL），抗組蛋白抗體陽性。雙腎MRI示雙腎腫大；心臟超聲示肺動脈高壓（42 mm Hg）；頭顱MRI示腦溝裂寬深；關節磁共振示雙膝關節積液，周圍軟組織廣泛滲出。24 h動態血壓監測示24 h平均血壓為130/78 mm Hg，最高血壓146/99 mm Hg。

表1 患兒4次急性胰腺炎發作時在我院住院的實驗室指標結果

圖1 患兒急性胰腺炎發作時影像學表現 A：胰腺超聲提示胰腺尾部回聲增粗增強（箭頭所示），胰周積液；B：腹部增強CT提示胰腺體積增大（紅色箭頭所示），胰腺動脈期強化偏低周圍可見大量液體密度影（藍色箭頭所示）；C：磁共振胰膽管成像提示胰腺體尾部飽滿，壓脂后局部信號增高，胰周可見片狀長T2信號（箭頭所示）。

2 診斷思路

病史特點：（1）青少年女性，反復上腹痛、嘔吐發作2年余，關節痛3個月，腹痛、嘔吐發作間期癥狀完全緩解，3個月前出現關節腫痛，血尿、蛋白尿；（2）實驗室檢查：發作時血淀粉酶、血脂肪酶升高，多次伴空腹三酰甘油明顯升高，抗核抗體陽性，后出現抗雙鏈DNA陽性，尿隱血陽性，尿蛋白陽性；（3）影像學提示胰腺腫大伴滲出，胰膽管未見結構異常及結石；（4）腹痛、嘔吐癥狀予對癥支持治療后好轉，發作間期血淀粉酶、血脂肪酶及胰腺影像學正常。

根據病史及實驗室檢查，患兒反復腹痛嘔吐發作，診斷復發性急性胰腺炎明確，需要明確有無相關發病因素，急性胰腺炎常見病因包括：酒精、吸煙、藥物、腹部外傷、胰膽管結石、膽胰系統畸形、惡性腫瘤、高脂血癥、遺傳因素、自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）及特發性胰腺炎。結合本例兒童的特點，從以下幾個方面考慮胰腺炎的病因：（1）膽胰系統畸形：常見的解剖畸形有Oddi括約肌功能障礙、膽胰合流異常、胰腺分裂、環形胰腺、乳頭旁憩室、十二指腸重復囊腫、消化道中段扭轉不良［1-2］，本例患兒多次超聲、磁共振胰膽管成像檢查未發現以上畸形存在，因此不支持該病診斷。（2）遺傳性胰腺炎：復發性急性胰腺炎跟基因突變有關，常見的相關基因包括CFTR、SPINK1、CTRC、GPIHBP1、PRSS1、K23R基因等［3］，雖然患兒無明顯家族史，可進一步行外周血胰腺炎相關基因檢測鑒別。（3）高三酰甘油相關胰腺炎：患兒胰腺炎發作期間多次發現空腹三酰甘油明顯升高，最高大于30 mmol/L，為重度高三酰甘油血癥。高脂血癥引起的胰腺炎率約占急性胰腺炎病因的10%［4］，且高脂血癥容易導致重癥胰腺炎，臨床癥狀嚴重、病程較長、并發癥發生率高［5］。引起高脂血癥的病因可分為原發性與繼發性2大類。前者主要為一些隱性遺傳單基因遺傳性疾病，目前不能完全排除，需行相關基因檢查進一步鑒別。繼發性高脂血癥是指由明確的全身系統疾病引起的血脂異常。兒童常見原因包括肥胖、代謝綜合征、甲狀腺功能減低、皮質醇增多癥、糖尿病、長期應用影響脂質代謝的藥物（如糖皮質激素、抗驚厥藥）和乙醇（經常過量飲酒）等，本例患兒不存在以上引起繼發性高脂血癥的病因。患兒復發性急性胰腺炎反復發作，病因不明，需要考慮遺傳性胰腺炎，同時結合既往多次發作時空腹三酰甘油顯著升高，無引起高脂血癥的基礎疾病，考慮存在先天性高脂血癥可能。（4）AIP：是一類特殊類型的胰腺炎，常以梗阻性黃疸伴或不伴胰腺腫塊，病理組織學上以淋巴漿細胞浸潤、纖維化為表現，激素治療快速起效［6］。成人AIP分為2種亞型：1型和2型。1型AIP是最常見的類型，男性多見，又稱淋巴漿細胞浸潤性硬化性胰腺炎，也稱IgG4相關疾病的胰腺炎表現，以血清IgG4陽性伴胰腺外病變，組織病理以大量IgG4陽性漿細胞浸潤為特點。2型AIP又稱為特發性導管中心性胰腺炎，與1型不一樣，無明顯性別傾向，發病年齡較年輕，不伴血清IgG4升高，部分合并炎癥性腸病，如潰瘍性結腸炎。根據2019美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯盟IgG4分類標準［7］，本例患兒有胰腺累及，但影像學無典型的AIP表現，不符合任何排除標準，入選標準中，符合1條，血清IgG4升高不超過正常值2倍，不符合IgG4相關性疾病診斷標準。（5）自身免疫疾病相關性胰腺炎：患兒為女性，急性胰腺炎反復發作，抗核抗體1∶1 000陽性，IgG明顯升高，最后出現四肢關節腫痛，血尿、蛋白尿，且抗雙鏈DNA抗體陽性，需要考慮系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）相關性胰腺炎，但胰腺炎發作一般與SLE疾病活動相關，但該患兒胰腺炎發作時無典型SLE癥狀，需進一步排除其他原因。

3 進一步檢查

為明確是否存在遺傳性胰腺炎或遺傳因素導致的高三酰甘油血癥，征得家屬同意后，抽取患兒及父母外周血各2 mL，送北京金準醫學檢驗實驗室行患兒全外顯子基因檢測及父母Sanger測序驗證，結果未發現復發性胰腺炎及高脂血癥相關致病基因。為明確腎臟疾病進行了腎臟穿刺，腎臟穿刺病理（圖2）：腎小球13只，小球腫脹，細胞數增多，系膜細胞及內皮細胞增生（活動性指數=3），毛細血管腔狹窄，基底膜無明顯增厚，約5只小球見細胞性新月體形成（活動性指數=4），個別小球見壞死性病變（活動性指數=4），約3只小球與小囊輕度粘連（慢性指數=1），小管細胞輕度空泡變性，灶性輕度萎縮（慢性指數=1），間質水腫，無明顯纖維化，散在及灶性淋巴單核細胞浸潤（活動性指數=2），間質血管無殊。腎穿刺冷凍切片免疫熒光：小球6只，小球內IgG++，IgA++，IgM+，C3+++，C1q++，C4±，Fib顆粒狀沉積于毛細血管袢及系膜區，Ⅳ膠原檢測：a2和a5分布無異常。符合狼瘡性腎炎（Ⅳ型），活動性指數11/24，慢性指數2/12。腎臟穿刺電鏡檢查考慮免疫復合物介導的系膜增生性腎小球腎炎。

圖2 腎穿病理結果（蘇木精-伊紅染色，×200） 系膜細胞及內皮細胞增生（紅色箭頭所示），毛細血管腔狹窄，基底膜無明顯增厚，細胞性新月體形成，小球與小囊輕度粘連，小管細胞輕度空泡變性，灶性輕度萎縮（藍色箭頭所示），間質水腫，無明顯纖維化，散在及灶性淋巴單核細胞浸潤。

4 臨床經過

給予羥氯喹口服及甲潑尼龍琥珀酸鈉和環磷酰胺靜脈滴注治療，關節腫痛、活動障礙好轉。隨后改為醋酸潑尼松片口服，逐漸減量至停止。定期環磷酰胺沖擊治療，患兒關節癥狀好轉，仍有蛋白尿及血尿，繼續定期予環磷酰胺，同時加用貝利優單克隆抗體泵注治療，并繼續給予降壓、抗凝等對癥支持治療。患兒目前給予2次貝利優單克隆抗體治療，仍有血尿及蛋白尿，血壓正常，無關節痛及四肢活動障礙等。

5 診斷及診斷依據

診斷：SLE；狼瘡性腎炎（Ⅳ型）；復發性急性胰腺炎。SLE診斷依據：根據2019年歐洲抗風濕病聯盟/美國風濕病學會SLE分類標準［8］：患兒符合入圍標準，抗核抗體升高，相加標準中患兒符合發熱（2分），關節受累（6分），24 h尿蛋白大于0.5 g，腎活檢示Ⅳ型狼瘡性腎炎（10分），低C3和C4（4分），SLE特異性抗體抗雙鏈DNA抗體陽性（6分），總得分大于10分，符合SLE分類標準。狼瘡性腎炎病理分型根據2003年國際腎臟病學會/腎臟病理學會的分類標準［9］符合狼瘡性腎炎Ⅳ型。復發性急性胰腺炎診斷依據：患兒反復胰腺炎發作大于2次，發作間期大于3個月，無慢性胰腺炎依據。

6 討論

SLE是一種多系統受累的自身免疫性疾病，主要累及皮膚黏膜、骨骼肌肉、腎臟及血液系統，還可以累及肺、心臟、中樞神經及消化等多個器官和系統。兒童時期發病的SLE是指18歲以下起病的SLE，平均出現癥狀的年齡為11~12歲。與成人時期發病的SLE相比，兒童SLE臨床癥狀更嚴重，狼瘡性腎炎、血液系統異常、光敏感、神經精神癥狀、皮膚黏膜癥狀的發生率更高［10］。

兒童SLE患者中消化道癥狀以非特異性表現為主，常見的表現為腹痛和納差，其他少見的表現有胰腺炎、腸道血管炎等。SLE累及胰腺并出現胰腺炎癥又稱為SLE相關性胰腺炎，是指排除其他病因，同時符合2019年歐洲抗風濕病聯盟/美國風濕病學會SLE分類標準［8］，與SLE發病密切相關的胰腺組織的炎癥反應。SLE相關性胰腺炎在成人及兒童中均少見，成人SLE合并胰腺炎的發病率在0.67%~0.92%［11-12］。兒童SLE合并胰腺炎的發病率不詳，Limwattana等［13］報道兒童SLE患者中發生率為1.1%。一項多中心的研究發現，852例兒童SLE患者中共22例合并胰腺炎，其中20例為急性胰腺炎，僅2例為復發性急性胰腺炎，每例各發生2次胰腺炎［14］。

SLE相關性胰腺炎發病機制不完全明確，以急性胰腺炎為主，少數為復發性急性胰腺炎。胰腺炎多發生于SLE疾病活動期，且有明顯的多臟器受累表現。SLE相關性胰腺炎與SLE伴發機械性或中毒-代謝因素相關胰腺炎患者比較，前者SLE疾病活動度評分明顯較升高，提示SLE疾病活動與胰腺炎發生有關［15］。此外，SLE患者本身可合并代謝紊亂，如高脂血癥，高脂血癥又與胰腺炎發病密切相關。因此SLE相關性胰腺炎發生的機制可能是多因素的，包括血管炎、間質水腫、免疫復合物沉積導致的血管阻塞、藥物中毒、代謝紊亂等，胰腺組織病理主要為免疫損傷，在早期可能為血管炎［16-17］。

本例患兒在SLE典型癥狀出現前，復發性急性胰腺炎反復發作5次，通過相關檢查，并未發現復發性胰腺炎的確切病因。但發現一些病因相關的線索，血清三酰甘油明顯升高，抗核抗體陽性，進一步完善檢查后，未發現引起高脂血癥的其他因素。在胰腺炎癥狀好轉后，三酰甘油水平下降，從而考慮高脂血癥并非導致胰腺炎的直接發病原因。抗核抗體陽性，根據SLE分類標準，不符合SLE診斷標準，當時亦無其他自身免疫性疾病依據，因此對患兒復發性胰腺炎的病因仍不能做出推斷。根據文獻報告，SLE相關性胰腺炎大部分發生在SLE的早期，SLE診斷的前2年，也可以作為SLE的首發癥狀出現［18］。本例患兒胰腺炎反復發作時已有抗核抗體滴度顯著升高，在排除其他病因后，結合最后出現的典型SLE表現，需考慮復發性急性胰腺炎與SLE早期的代謝紊亂、血管炎有關。但仍存在疑點，SLE相關性胰腺炎與SLE疾病活動密切相關，該患兒胰腺炎發作時，不存在SLE活動相關表現，表2為患兒在我院歷次住院期間出現的臟器累及情況，胰腺炎發作期間無其他系統累及，可能在該例患兒中胰腺炎的發生機制不是以免疫損傷為主，而是與血管炎或代謝紊亂相關，但目前無病理依據支持，有待于日后進一步的研究。

表2 患兒4次在我院住院期間累及臟器情況

本病例雖然不能完全支持復發性急性胰腺炎為SLE相關性胰腺炎，但從臨床經過、實驗室檢查推測與SLE的關系密切。本例的診治主要給我們以下啟示：（1）SLE疾病活動為復發性胰腺炎的少見病因，大部分發生在SLE診斷前，部分SLE病例可以表現為以急性胰腺炎為首發表現，甚至在SLE典型癥狀出現前發生。（2）SLE相關性胰腺炎的臨床表現無特異性，與其他原因導致的胰腺炎相似，主要為上腹痛、嘔吐等，雖然該疾病發生率低，仍需要警惕，必要時需要完善相關檢查，以免延誤診斷。（3）兒童SLE進展快，容易出現多臟器累及，如自身抗體抗核抗體升高，需密切隨訪，避免延誤SLE的診斷，對治療及預后造成影響。

7 結語

兒童SLE發病率低，臨床表現可以不典型，臨床醫生需警惕急性胰腺炎或者復發性急性胰腺炎可能為SLE的首發臨床表現，臨床醫生需要提高認識，對原因不明的胰腺炎完善相關的免疫學指標，以免延誤診斷。