男性幼兒雙下肢無力1周伴眼瞼下垂3 d

郎長會 田茂強 束曉梅

（貴州省兒童醫院/遵義醫科大學附屬醫院小兒內科，貴州遵義 563003）

1 病例介紹

（1）病史：1歲7個月男童，因雙下肢無力1周，伴眼瞼下垂3 d入院。1周前因不能行走、不能站立，逐漸加重到不能獨坐。入院前3 d出現眼瞼下垂，無晨輕暮重，無持物不穩，伴陣發性哭鬧、煩躁不安、精神差及思睡。病程中無飲水嗆咳及聲音低微，無聲嘶及吞咽困難，無發熱、氣促及呼吸困難，無嘔吐、抽搐及大小便障礙。門診以“重癥肌無力（全身型）可能性大”收入院，入院當天完善相關檢查并對癥治療，第2天因考慮為免疫性疾病開始予靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）治療，入院第3天（病程第10天）出現陣發性面色青紫、呼吸暫停及呼吸節律不規則，血紅蛋白氧飽和度（oxygen saturation of hemoglobin，SO2）下降至80%，考慮合并中樞性呼吸衰竭轉入兒童重癥監護室（pediatric intensive care unit，PICU）治療。

（2）既往史、個人史、家族史：起病前1月余接種水痘及腦膜炎相關疫苗，前1周有呼吸道感染病史。既往生長發育里程碑正常，入院時可講1~2個字，認知能力正常。患兒系第1胎第1產，出生史及家族史無異常。

（3）入院時體格檢查：T 36.8℃，P 130次/min，R 33次/min，SO298%，嗜睡狀，精神差，哭鬧不安，不能獨坐，雙側眼瞼平視時遮擋角膜位于9~3點方向，眼球運動體格檢查不配合，雙側瞳孔直徑3 mm，光反射靈敏，咽反射存在，頸軟，心肺腹體檢未見異常，雙上肢肌力4級，雙下肢肌力3級，肌張力正常，雙側腱反射消失，布氏征、克氏征陰性，共濟運動體格檢查不配合。

入院第3天轉入PICU時體格檢查：T 36.5℃，P 150次/min，R 20次/min，SO294%（氣囊加壓給氧下），鎮靜狀，呼吸節律不規則，時有呼吸暫停，雙側瞳孔正圓等大，直徑約5 mm，瞳孔對光反射消失。雙上肢肌力約3級，雙下肢肌力約2級，雙側腱反射消失，病理征陰性。

（4）實驗室檢查：血常規、電解質+肝腎功能、血糖、C反應蛋白、肌酶、血氨、乳酸、同型半胱氨酸正常。入院當天（病程第7天）肌電圖未見異常，神經傳導速度（nerve conduction velocity，NCV）無明顯異常。入院第2天（病程第8天）腦脊液常規、生化未見異常。2次新斯的明試驗均陰性。頭顱CT、MRI未見異常。

2 診斷思維

病例特點：（1）幼兒期起病，急性進展性病程，起病前有疫苗接種及呼吸道感染病史；（2）肢體無力進行性加重、眼瞼下垂；（3）病程第5天出現腦病表現（嗜睡）；（4）病程第10天出現中樞性呼吸衰竭癥狀（呼吸暫停、呼吸不規則、發紺、SO2下降至80%）；（5）既往運動、語言發育正常。入院時體格檢查：嗜睡狀，雙上肢肌力4級，雙下肢肌力3級，雙側腱反射消失。輔助檢查：肌電圖正常，NCV未見明顯異常。

首先定位。（1）下運動神經元，包括前角細胞、周圍神經、神經肌肉接頭、肌肉等。①前角細胞：患兒呈馳緩性肢體無力表現，需考慮前角細胞損害，如腸道病毒感染等，但患兒癱瘓呈對稱性，肌電圖未提示神經源性損害，暫時不支持前角細胞病變，但需進一步行脊髓MRI協助排除。②神經肌肉接頭：患兒以雙下肢無力、眼瞼下垂起病，需考慮有無全身型重癥肌無力，但癥狀無波動性，無晨輕暮重現象，2次新斯的明試驗均陰性，不支持。③肌肉：肌酶正常，肌電圖未提示肌源性損害，可排除。④周圍神經：患兒以雙下肢無力、眼瞼下垂起病，四肢肌力下降，腱反射消失，高度懷疑周圍神經性病變，但患兒NCV未提示潛伏期延長、NCV減慢或動作電位波幅下降及F波異常，也可能在病情早期尚未出現異常，故需進一步動態觀察病情，適時復查NCV。（2）上運動神經元，包括脊髓、大腦等。①脊髓錐體束：因患兒有肢體無力、腱反射消失等表現，需考慮脊髓休克期，但患兒無大小便障礙，且患兒年齡偏小，無法配合感覺體格檢查，進一步查頸胸腰段脊髓MRI協助診斷。②腦干：因患兒除肌無力外還伴有無法解釋的嗜睡，當時無明顯呼吸困難、呼吸無力及缺血缺氧等表現，數天后才出現中樞性呼吸衰竭（呼吸暫停、呼吸不規則及瞳孔散大），需考慮是否累及腦干等。

其次定性。神經系統疾病定性包括感染性炎癥、免疫性炎癥、遺傳性、代謝性、腫瘤性、血管性、中毒性及外傷性等。結合本例患兒急性起病，呈進行性加重，考慮感染性或免疫性炎癥，需排除遺傳性及血管性、中毒性、外傷性病因等。但患兒本次病程中無發熱，輔助檢查炎癥指標不高，故不支持感染性炎癥。急性起病，既往運動、語言發育正常，輔助檢查無明顯代謝紊亂，遺傳代謝性疾病可能性小。患兒急性起病，有眼瞼下垂及肢體無力，但患兒頭顱及脊髓MRI均未見異常，不支持腫瘤性病因。血管性、中毒性、外傷性病因均缺乏相應病史，暫不考慮。本例患兒病前有疫苗接種及前驅感染史，需高度懷疑免疫性炎癥所致，需行相關血及腦脊液抗神經節苷脂抗體（anti-gangliosides antibody，AGA）檢查［1］，并進一步動態監測NCV及腦脊液相關指標變化。

3 進一步檢查

入院第3天（病程第9天）復查NCV提示雙側脛神經H反射消失，運動、感覺NCV及F波正常。入院1周（病程第13天）復查腦脊液，提示細胞數仍正常，蛋白增高至1 282 mg/L（參考值200~400 mg/L），提示蛋白細胞分離。同時，外送血清及腦脊液相關抗體，包括水通道蛋白4、少突膠質細胞糖蛋白、星形膠質纖維酸性蛋白、AGA檢測（抗GQ1b抗體IgG和IgM、抗GD1b抗體IgG和IgM，以及抗GM1抗體IgG和IgM），結果顯示血清抗GD1b抗體IgG陽性，腦脊液抗GD1b抗體IgG陰性，余均為陰性。頸胸腰段脊髓MRI未見異常。

4 診斷及診斷依據

診斷：吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）、Miller-Fisher綜 合 征（Miller-Fisher syndrome，MFS）及Bickerstaff腦干腦炎（Bickerstaff brainstem encephalitis，BBE）重疊綜合征。診斷依據：（1）GBS：患兒有前驅感染，雙下肢無力進行性加重，在2周達高峰；腱反射消失；腦脊液蛋白細胞分離。（2）不完全性MFS：突出表現的眼外肌麻痹，無其他顱神經受累，伴腱反射消失，無明顯共濟失調表現；伴有腦脊液蛋白細胞分離現象，血清抗GD1b抗體IgG陽性，診斷為不完全性MFS。（3）BBE：眼外肌麻痹；原發病不能解釋的腦病樣表現（嗜睡）；中樞性呼吸衰竭（呼吸節律異常）。

5 臨床經過

經IVIG［400 mg/(kg·d)×5 d］、甲潑尼龍沖擊［20 mg/(kg·d)×3 d］、5次血漿置換、呼吸機輔助通氣及對癥支持治療，患兒病情逐漸好轉（眼瞼下垂及嗜睡好轉），精神可。出院時體格檢查：神志清楚，呼吸規則，雙上肢肌力3級，雙下肢近端肌力2級，遠端肌力3級。出院后康復治療半年，患兒可獨立行走、無眼瞼下垂及眼球活動障礙。末次隨訪時（出院后1年），患兒運動基本恢復，行走有力，可跑跳，可上樓。體格檢查示眼球活動正常，無眼瞼下垂，四肢肌力及肌張力正常，腱反射仍未引出。復查NCV示H反射恢復正常。

6 討論

GBS、MFS及BBE重疊綜合征可同時出現周圍神經及腦干損害，臨床異質性強。GBS是由感染后引起的免疫性多發性神經病變，其臨床特征為急性起病、快速進行性對稱肌無力和腱反射減退或消失［2］。眼外肌麻痹、共濟失調和胰反射消失認為是MFS的典型三聯征［3］。GBS和MFS均為感染后急性單相性免疫性疾病，且易伴腦脊液蛋白細胞分離，但二者又有不同的核心臨床癥狀。單純性MFS，單相性病程，4周內達疾病高峰，有典型三聯征，無肢體無力或中樞神經系統受累，并除外其他疾病，腦脊液蛋白細胞分離現象為支持條件。然而，不是每個患兒都有典型三聯征［4］，如果缺乏典型三聯征，伴血清AGA陽性及腦脊液蛋白細胞分離，提示不完全性MFS，表現為：（1）不伴共濟失調稱為急性眼外肌麻痹；（2）不伴眼外肌麻痹稱為急性共濟失調神經病；（3）僅表現眼瞼下垂稱為急性眼瞼下垂；（4）僅表現瞳孔散大稱為急性瞳孔散大［5］。BBE以共濟失調、眼外肌麻痹、腱反射消失及腦病為特征，可累及腦干和周圍神經系統。BBE與MFS有一些共同特征如共濟失調、眼外肌麻痹等。BBE除了上述癥狀外，伴有腦病樣癥狀如嗜睡或意識障礙、出現椎體束征［6-7］。本例患兒有典型GBS的臨床表現，如下肢無力進行性加重逐漸累及上肢、腱反射消失、腦脊液蛋白細胞分離，但臨床上還有不能用GBS解釋的癥狀及體征，如眼外肌麻痹，但缺乏后組顱神經麻痹的表現（無聲音變弱、飲水嗆咳及吞咽困難等），考慮重疊MFS；因患兒無明顯的共濟失調表現，考慮為不完全性MFS。此外，患兒有明顯的腦病樣表現（嗜睡）且不能用其他原因解釋（當時無明顯呼吸困難、呼吸無力及缺血缺氧等表現），考慮重疊BBE。

文獻報道外周血AGA在兒童GBS譜系疾病中多以血清抗GQ1b IgG抗體為主，可表現為GBS、MFS及BBE重疊［8-9］，較少有抗GD1b抗體陽性的報道。進一步在PubMed（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/）或Gene Medical（https://www.geenmedical.com/）中以“GD1b IgG”“GD1b IgM”“children”為關鍵詞，檢索到5篇文獻，共5例患兒［10-14］，以男性為主（4/5），多在學齡期起病（年齡5歲5個月至12歲）。臨床表現有肢體無力（2/5），少數出現言語困難、構音障礙及眼外肌麻痹。腱反射正常或減退。輔助檢查可出現腦脊液蛋白細胞分離，神經電生理檢查可出現NCV受限、軸索變性或正常；AGA檢測均有抗GD1b抗體陽性。所有患兒均接受糖皮質激素或IVIG治療（表1）。由此可見，在抗GD1b抗體相關疾病的臨床表現和神經電生理表現存在極大異質性。而本例患兒僅抗GD1b IgG抗體陽性，且臨床表現較文獻中患兒表型更重。也有文獻報道單抗體陽性患者較多抗體陽性患者的臨床表現更重［15］。Kaida等［15］分析同時存在2種或2種以上AGA在細胞膜上形成神經節苷脂復合物，這種神經節苷脂復合物對GD1b抗原的結合活性弱于只有1種抗GD1b抗體的結合活性。這可能是該患兒癥狀比其他患兒更嚴重的主要原因。因此，只有1種抗GD1b抗體在預測疾病嚴重程度方面具有重要意義。

表1 兒童抗GD1b抗體陽性患兒的臨床表型

Kaida等［15］報道成人抗GD1b抗體陽性患者多數以共濟失調和上瞼下垂起病。本例患兒有上瞼下垂，但無明顯共濟失調，分析該患兒的共濟失調可能被嗜睡等癥狀所掩蓋。

本例患兒H反射消失，可能與AGA引起脊髓背根神經元中肌梭或Ⅰa類神經元受損有關，并未引起脫髓鞘或軸突病變，這就可解釋患兒運動/感覺NCV正常，潛伏期或復合肌肉動作電位正常，提示其更容易恢復。Kuwabara等［16］報道約70%的MFS患兒中觀察到H反射缺失。MFS患兒中腓腸神經活檢顯示郎飛結延長，未提示脫髓鞘，可能出現NCV和F波正常，與本例患兒一致。朱瑩等［17］觀察典型GBS及MFS電生理區別，發現典型GBS約有一半表現為運動伴感覺神經傳導異常或單純運動神經傳導異常（27.8%），而MFS組約1/3表現為單純H反射異常，1/3表現為單純感覺傳導異常，還有1/3為正常肌電圖。Rasera等［18］和Dachy等［19］均報道在所有MFS患兒中均有雙側H反射缺失。以上研究結果提示雙側H反射消失在MFS患兒中是一個較靈敏的指標。

GBS、MFS及BBE重疊綜合征的治療包括IVIG或糖皮質激素、血漿置換、康復及對癥治療［4］。關于糖皮質激素治療目前無統一標準，對重癥病例，建議大劑量靜脈滴注甲潑尼龍［20~30 mg/(kg·d)］3~5 d，然后改為口服潑尼松［1 mg/(kg·d)］維持4~6周［20］。本例患兒經IVIG、血漿置換、糖皮質激素及康復等治療后，半年內完全恢復基線水平。

目前認為GBS、MFS及BBE重疊綜合征總體預后較好，約80%的此類患兒在發病6個月后恢復獨立行走能力，3%~10%的患兒死亡，死亡原因最常見是呼吸系統及心血管并發癥［2］。

7 結語

目前臨床醫生對于兒童GBS、MFS及BBE重疊綜合征（尤其在癥狀不典型時）認識不足，且該病有潛在生命危險，若延誤診斷可導致患兒出現呼吸衰竭等嚴重并發癥。當患兒出現四肢無力、上瞼下垂及嗜睡時，應懷疑GBS、MFS及BBE重疊綜合征。應盡快進行NCV檢查，重點關注有無H反射，并完善AGA，早期診斷及治療可改善預后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。