孕早期血清FABP4水平與妊娠期糖尿病和早產風險的關系研究*

蘇 立，邸麗萍，李 雪

（保定市第二醫院產科，保定 071000）

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是一種嚴重的妊娠并發癥，發病率可達5%以上[1]。然而，GDM 通常在妊娠后期被診斷出來，此時先前存在的代謝功能障礙可能已經影響到孕婦和胎兒，并且導致治療窗縮短。因此，在妊娠早期尋找合適的生物標志物篩查GDM高風險孕婦對于及時治療或阻止病情進展至關重要。脂肪酸結合蛋白（fatty acid-binding protein，FABP）家族是一組在細胞中充當脂肪酸轉運蛋白的小分子蛋白，能夠可逆地結合長鏈脂肪酸并調節細胞中的脂質運輸和反應[2]。其中FABP4 作為FABP 家族的一員，主要表達于脂肪細胞和巨噬細胞，可在細胞水平上調節脂質代謝和炎癥信號通路[3]。研究表明，FABP4可以增強胰島素敏感性，減少動脈粥樣硬化[4]，在胰島素抵抗和2型糖尿病的發病機制中起著至關重要的作用[5-7]。但是，妊娠早期血清FABP4水平是否是GDM高風險的可靠指標尚不明確。本研究旨在探討孕早期血清FABP4水平與GDM發展和早產風險之間的關系，為預測GDM 及早產發生風險提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021 年1～8 月在保定市第二醫院產科進行常規產檢及分娩的601例孕產婦作為研究對象，年齡19～48歲，平均（29.92±4.52）歲。其中225 例GMD 作為GDM 組，其余376 例孕產婦則被納入非GDM組。納入標準：孕12+6周前在我院產科建檔，經B 超及實驗室檢查確診為妊娠；單胎妊娠；入組時均為孕早期（孕8～12 周）；具有完整臨床資料；孕早期空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）＜7.0 mmol/L，且未服用影響糖代謝藥物；于本院順利完成分娩。排除標準：具有妊娠期糖尿病史、糖尿病家族史；心肝腎功能異常者；既往妊娠不良結局史（死胎、流產、巨大兒等）或已知胎兒畸形者；合并感染性疾病者；精神疾病患者；多囊卵巢綜合征患者；甲狀腺疾病或其他內分泌疾病者。本研究經本院倫理委員會審批通過，所有孕產婦均簽署知情同意書。在妊娠24～28 周時，所有參與者常規接受口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT），在禁食至少8 h后早上服用75 g OGTT。GDM根據國際糖尿病和妊娠研究組制定的標準進行診斷：FPG≥5.1 mmol/L、1 h PG≥10.0 mmol/L、2 h PG≥8.5 mmol/L 中至少有一項異常則可診斷為GDM。根據世界衛生組織的定義，早產為妊娠37周之前分娩。

1.2 觀察指標

1.2.1 一般臨床資料 收集所有研究對象的一般臨床資料，包括孕婦一般資料[年齡、工作狀態、戶口、婚姻狀態、妊娠史、分娩史、多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）、吸煙史、飲酒史、分娩方式等]以及新生兒相關資料（性別、出生體重、出生身長、胎齡等）。

1.2.2 指標檢測 在孕早期（＜13 周）和孕中期（24～28周）收集血樣。采集前8～12 h受檢者保持空腹，于清晨抽取受檢者的空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min速度離心10 min，取血清于-80 ℃低溫保存。采用酶聯免疫吸附法檢測血清FABP4、空腹胰島素（fasting insulin，Fins）水平，試劑盒購于中國上海康朗公司。使用美國貝克曼AU2700全自動生化分析儀測定總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDLC）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）的水平，采用葡萄糖氧化酶法檢測FPG水平，采用化學發光免疫法測定鐵蛋白（ferritin，Fer）。

1.3 統計學方法 使用SPSS 26.0 軟件處理數據，正態分布的連續變量以均數±標準差（）的形式表示，組間比較采用t檢驗。二分類變量以率（頻率）表示，組間比較卡方檢驗。偏態分布數據以中位數[四分位值（IQR）]表示，進行Mann-WhitneyU檢驗。相關性分析采用Spearman 相關系數法。采用二元Logistic回歸模型分析孕早期血清FABP4水平與患者妊娠期糖尿病及早產風險的關系。采用受試者工作特征（receiver operator characteristic curve，ROC）曲線評估孕早期血清FABP4 水平對妊娠期糖尿病及早產風險的預測價值。所有檢驗均為雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料比較 GDM 組CRP、FABP4 水平均高于非GDM 組，HDL-C 低于非GDM 組（均P＜0.05）。早產組TC、CRP、FABP4 水平均高于足月組，HDL-C低于足月組（均P＜0.05）。與非GDM組相比，GDM 組新生兒出生體重、出生身長、胎齡更?。≒＜0.05），見表1。

表1 一般臨床資料比較

2.2 孕早期血清FABP4水平與其他指標的關系

經Spearman相關系數法分析，血清FABP4水平和FPG、Fer、TC、TG、LDL-C 無關（P＞0.05）；和Fin（rs=0.115，P=0.005）、CRP（rs=0.179，P＜0.001）呈弱正相關關系；和HDL-C呈弱負相關關系（rs=-0.113，P=0.006（圖1）。

圖1 孕早期血清FABP4水平與其他指標的關系

2.3 孕早期血清FABP4 水平與患者妊娠期糖尿病及早產風險的關系 根據孕婦孕早期血清FABP4水平四分位值分為Q1（＜0.013 ng/mL）、Q2（0.013～0.052 ng/mL）、Q3（0.053～0.106 ng/mL）、Q4（＞0.106 ng/mL）。經單因素和多因素Logistic回歸分析，孕早期血清FABP4 水平是妊娠期糖尿病和早產的危險因素（P＜0.05），見表2和表3。

表2 單因素和多因素Logistic回歸模型分析孕早期血清FABP4水平與妊娠期糖尿病的關系

表3 單因素和多因素Logistic回歸模型分析孕早期血清FABP4水平與早產的關系

2.4 孕早期血清FABP4 水平對妊娠期糖尿病及早產風險的預測價值 血清FABP4 水平對妊娠期糖尿病和早產風險的ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.778（95%CI：0.740～0.815）、0.721（95%CI：0.681～0.761），對應截斷值為0.048、0.091，特異度為63.0%、88.0%，敏感度為76.9%、44.2%，見圖2。

圖2 孕早期血清FABP4水平預測妊娠期糖尿病和早產的ROC曲線

3 討論

GDM 對孕婦及其子女均有嚴重的負面影響，包括子癇前期、剖宮產、肩難產、分娩創傷、巨大兒、新生兒低血糖和高膽紅素血癥的發生等，已成為一個日益嚴重的公共衛生問題[8]。因此，在妊娠早期尋找合適的生物標志物來檢測具有高GDM風險的女性以期改善孕婦及其子女的健康狀況是有必要的。本研究發現，兩組孕產婦在孕早期時血清FABP4 表達明顯不同，GDM 組孕早期血清FABP4水平顯著高于非GDM 組，而且早產組孕早期血清FABP4 水平亦高于足月組。而且校正一些混雜因素后，經Logistic回歸分析，孕早期血清FABP4水平是GDM 和早產發生的危險因素。因此，孕早期血清FABP4水平對GDM及早產高風險具有一定預測價值，可為臨床治療提供一定幫助。

FABP4屬于脂肪酸結合蛋白家族，是一種以高度組織特異性方式表達的小細胞質蛋白，在介導細胞內脂肪酸運輸中很重要[9]。動物模型研究表明，它是炎癥和代謝過程的關鍵介質[10]。FABP4在脂肪細胞中大量表達，其表達受脂肪酸、胰島素樣生長因子1和過氧化物酶體增殖物激活受體γ激動劑誘導[11]。在內皮細胞和巨噬細胞的亞群中也檢測到FABP4，它參與調節血管生成和炎癥反應[7]。細胞內FABP4 有助于脂肪酸的攝取和脂肪酸的細胞內轉移。在本研究中，妊娠早期較高水平的FABP4與GDM 風險增加顯著相關。盡管尚未發現精確的分子機制，但體外和動物模型已表明FABP4 涉及與GDM 發病機制相關的多種途徑[12]。FABP4 促進脂肪分解，調節脂肪酸攝取和炎癥，并與損害胰島素作用和上調肝臟糖異生有關[13]。FABP4升高可能會損害脂肪細胞吸收和保留游離脂肪酸的能力，導致異位脂質積累，這是導致胰島素抵抗、2型糖尿病和GDM的關鍵因素[14]。本研究分析GDM組患者血清FABP4 水平與其他生化指標關系，發現GDM 組血清TG、TC、LDL-C 水平與非GDM 組相比無顯著差異，但GDM 組HDL-C 水平高于非GDM 組。本研究結果顯示，血清FABP4與Fins和CRP水平呈正相關，表明FABP4 在葡萄糖-胰島素穩態和炎癥途徑中的作用可能會導致隨后的GDM風險。

Ning 等[15]證實在GDM 孕婦中，血清FABP4 與超重、胰島素抵抗和TNF-α 之間存在顯著的正相關。Tu 等[16]也發現妊娠早期較高的FABP4 水平與較高的GDM風險相關，進行相關校正后OR為3.57（95%CI：1.99～6.11）。Francis 等[13]研究在校正孕婦年齡、糖尿病家族史、采血周、產次和孕前Ibm后，孕中期血清FABP4水平與GDM風險增加未觀察到明顯相關性，這與本研究結果存在一定的差異。這種差異可能與不同的研究設計和不同的測量血清FABP4 的時間點（我們的研究測量了孕早期血清FABP4 水平，Francis 等[13]研究則是測量了孕中期或孕晚期的血清FABP4水平）有關。FABP4被認為是最重要的調節脂質和葡萄糖代謝的新型脂肪分子之一，在脂肪酸攝取和轉運過程中有重要的保護作用[17]。由于脂質激動劑或營養剝奪可導致脂肪細胞大量分泌FABP4蛋白，提示這種分泌型FABP4蛋白是參與肝細胞葡萄糖生成和胰島素分泌的關鍵分子[18]。除此以外，FABP4也是一種促炎性脂肪因子，敲除FABP4 基因可降低炎癥驅動的巨噬細胞受體的表達[4,19]。在本研究中，GDM 組孕早期血清FABP4 水平高于非GDM 組，說明在胰島素抵抗發生之前，FABP4可能已經通過脂肪細胞作用于代謝和炎癥途徑，而FABP4表達異常可能在胰島素抵抗或GDM 的發展中起到關鍵作用。GDM 以慢性高血糖或胰島素抵抗為主要特征，患者更容易受到各種影響脂質代謝因素的影響，這可能導致脂質代謝紊亂，從而導致血清HDL-C水平降低[20]。隨著妊娠的進展，胎兒生長需求的增加也可能在一定程度上影響糖脂代謝。一些研究已經發現血清FABP4 與肥胖、胰島素抵抗、T2DM、動脈粥樣硬化、高血壓、冠狀動脈和腦血管疾病以及代謝癥候群有關[21]。在本研究中，我們也發現FABP4 與HDL-C 水平之間存在弱負相關。說明糖脂代謝異常是GDM或早產發生的重要病理基礎，而FABP4作為一種新型脂肪分子，在其中發揮著重要作用。

綜上，孕早期血清FABP4 水平對預測GDM 及早產發生風險具有一定應用價值，可作為重要生物標志物。但是本研究也存在一定的局限性，例如樣本量較小，具體的分子機制不明等，仍需要更多的臨床和基礎研究來進一步證實。