白藜蘆醇治療腎臟疾病的分子機(jī)制研究進(jìn)展*

韋金雙，張峻綝，鄒家森，雷鳳英，覃遠(yuǎn)漢

（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧 530021）

腎臟作為泌尿系統(tǒng)的主要器官，也是人體清除代謝產(chǎn)物的重要器官[1]。其基本功能是生成尿液，清除體內(nèi)代謝產(chǎn)物及毒物，同時(shí)重吸收水分及其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。每個(gè)腎臟有100多萬(wàn)個(gè)腎單位，腎小球、腎小囊和腎小管組成一個(gè)腎單位，腎小球的內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜及表面的足細(xì)胞構(gòu)成濾過(guò)屏障，若任一結(jié)構(gòu)遭到破壞，將會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

白藜蘆醇（resveratrol，Res）主要是從虎杖、葡萄等植物中提取的活性成分，又名芪三酚，屬于多酚類化合物。Res 具有許多藥理活性，可以預(yù)防多種疾病，如泌尿系統(tǒng)疾病、糖尿病、癌癥、消化系統(tǒng)疾病、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。Res 具有降血壓、降血糖、消炎、抗腫瘤、抗氧化等作用[2]，目前已成為多學(xué)科多領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。本文就Res在腎臟疾病中的部分藥理學(xué)作用進(jìn)行歸納，旨在為進(jìn)一步開發(fā)利用Res藥理價(jià)值提供參考。

1 Res 的理化特性與功能

1.1 Res的理化特性

Res化學(xué)名為3,4’,5-三羥基-1,2-二苯基乙烯（3,4’,5-芪三酚），分子式為C14H12O3，相對(duì)分子量為228.2，熔點(diǎn)256～258℃[3]。無(wú)色無(wú)味針狀結(jié)晶，難溶于水，易溶于乙醚、三氯甲烷等有機(jī)溶劑。Res有順、反結(jié)構(gòu)，反式較順式的性質(zhì)穩(wěn)定，生理活性更強(qiáng)。在植物體內(nèi)主要以反式構(gòu)象存在[3]。這兩種結(jié)構(gòu)均能與葡萄糖結(jié)合，形成順式和反式Res糖苷。

紫外光線可刺激反式Res轉(zhuǎn)化為順式異構(gòu)體。

1.2 Res的生物學(xué)功能

目前研究發(fā)現(xiàn)，Res具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒、抗衰老、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)糖脂代謝、抑制脂肪沉積、保護(hù)心腦血管疾病等多種生物學(xué)功能，其在腎臟疾病中作用的研究較少，因此，本綜述主要針對(duì)Res在糖尿病腎病、腎結(jié)石、腎損傷等腎臟疾病中的作用機(jī)制展開綜述。

2 Res 與腎臟疾病的關(guān)系

2.1 Res在糖尿病腎病的機(jī)制研究

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為腎小球系膜細(xì)胞（glomerular mesangial cell，GMC）增殖和細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）積聚。DN的主要發(fā)病機(jī)制是由于血糖濃度高誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激，氧化產(chǎn)生過(guò)度應(yīng)激時(shí)，體內(nèi)氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致活性氧、超氧化合物在體內(nèi)堆積，加重組織細(xì)胞損傷。Res作為一種抗氧化劑，可通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路抑制細(xì)胞凋亡，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕糖尿病大鼠腎功能損傷[4]，并且可以減少腎臟組織細(xì)胞凋亡、降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)及增強(qiáng)抗炎作用；抑制糖尿病小鼠腎組織的上皮-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），減輕腎間質(zhì)纖維化，促進(jìn)腎臟自噬水平[5]；無(wú)論是在糖尿病腎病小鼠的腎組織，還是在高糖培養(yǎng)的NRK-52E 細(xì)胞中，E2F7 蛋白的表達(dá)水平均受到抑制，自噬水平下調(diào)；過(guò)表達(dá)E2F7 可能通過(guò)促進(jìn)自噬，抑制膠原的合成及EMT 的發(fā)生；給予Res 可上調(diào)E2F7 的表達(dá)，恢復(fù)自噬水平，抑制EMT 的發(fā)生，減輕腎小管間質(zhì)纖維化，起到保護(hù)腎臟的作用[6]；在糖尿病大鼠腎臟缺血再灌注損傷對(duì)照實(shí)驗(yàn)中采取Res 干預(yù)，發(fā)現(xiàn)在干預(yù)組中血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）和脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛（malonaldehyde，MDA）水平均明顯降低，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性增加，腎小管損傷明顯減輕，腎臟細(xì)胞凋亡明顯減少，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)水平，有效保護(hù)腎功能[7]；也能夠通過(guò)降低Wnt/β-catenin和TGFβ1-Smad2/3信號(hào)通路的表達(dá)水平，改善糖尿病腎病的腎臟病理進(jìn)程，減少腎臟損害[8]；此外，Res 可調(diào)節(jié)Jaml/Sirt1 脂質(zhì)合成途徑，減少腎臟中的脂質(zhì)沉積，改善糖尿病腎損傷[9]，也可通過(guò)上調(diào)磷酸酶和張力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homolog，PTEN）抑制PI3K/Akt 信號(hào)通路，拮抗高糖誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞纖維化病變效應(yīng)[10]。簡(jiǎn)而言之，Res作為有效的抗氧化劑，可降低腎臟在高糖狀態(tài)下凋亡標(biāo)記蛋白SMP30的表達(dá)，減少并發(fā)癥以及預(yù)防腎細(xì)胞的凋亡[11]。

2.2 Res在腎結(jié)石的機(jī)制研究

腎結(jié)石是晶體物質(zhì)（如鈣、草酸、尿酸、胱氨酸等）在腎臟的異常聚積所致，其病因復(fù)雜，與遺傳、代謝、感染、環(huán)境、飲食習(xí)慣等因素有關(guān)，是泌尿系統(tǒng)的常見(jiàn)病多發(fā)病。腎結(jié)石最常見(jiàn)的是草酸鈣結(jié)石，草酸鈣晶體會(huì)粘附在腎小管上皮細(xì)胞，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生活性氧，刺激腎臟產(chǎn)生氧化應(yīng)激，損傷腎小管，損傷的腎小管更利于草酸鈣晶體的粘附，形成惡性循環(huán)。Res 通過(guò)Nrf2/ARE 信號(hào)通路發(fā)揮其抗氧化作用，抑制了草酸鈣晶體對(duì)大鼠腎小管上皮細(xì)胞的損傷及粘附[12]；體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Res可以通過(guò)調(diào)控SIRT1/FOXO3a抑制草酸鈣晶體與腎小管上皮細(xì)胞的粘附，增加細(xì)胞活力，減少受損細(xì)胞透明質(zhì)酸及乳酸脫氫酶的分泌，具有抑制細(xì)胞凋亡及修復(fù)受損細(xì)胞的潛能[13]；還可以增加大鼠體內(nèi)SOD 的活性、降低MDA的含量，通過(guò)減輕大鼠體內(nèi)的氧化應(yīng)激程度，抑制乙二醇所致大鼠腎結(jié)石的形成[14]；同時(shí)，也能夠降低草酸鈉誘導(dǎo)的活性氧產(chǎn)生，對(duì)人腎小管上皮細(xì)胞具有抗氧化作用，其機(jī)制可能是沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator 1，SIRT1）激活后，Keap1、Nrf2、HO-1 的表達(dá)增強(qiáng)，TGF-β1 產(chǎn)生受抑制，從而抑制ROS 的產(chǎn)生[15]。Res具有預(yù)防腎結(jié)石的作用，可能是通過(guò)激活Keap1-Nrf2/HO-1 信號(hào)通路改善腎臟組織的氧化損傷，從而抑制大鼠腎臟組織中草酸鈣晶體的形成[16]。

2.3 Res在腎損傷的機(jī)制研究

腎損傷約占所有泌尿系統(tǒng)損傷的65%左右。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是一組臨床綜合征，以多種病因?qū)е碌哪I功能突發(fā)和持續(xù)下降，伴或不伴少尿或無(wú)尿的臨床癥狀，其發(fā)病率高、預(yù)后差等特點(diǎn)使其成為慢性腎臟病的重要因素之一。多種病因?qū)е碌哪I損傷常常伴有腎纖維化，研究表明SIRT1 能夠有效減輕藥物、內(nèi)毒素、缺血再灌注等臨床應(yīng)激導(dǎo)致的各種急性腎損傷，Res 作為SIRT1的激動(dòng)劑，可激活SIRT1信號(hào)通路，減緩腎損傷。Res通過(guò)減少炎癥因子的產(chǎn)生及抑制細(xì)胞早期凋亡、晚期焦亡過(guò)程來(lái)改善高糖引起的GMC 損傷[17]；可抑制子癇前期（preeclampsia，PE）大鼠腎組織LIGHT/HVEM通路蛋白表達(dá)，改善PE腎損傷[18]，抑制NF-κB 信號(hào)通路的活化保護(hù)腎移植大鼠的腎損傷[19]；可通過(guò)mTOR 通路和增加熱休克蛋白70（heat shock protein 70，HSP70）的表達(dá)對(duì)膿毒血癥大鼠導(dǎo)致的急性腎損傷具有保護(hù)作用[20]，也可通過(guò)激活NRF2 和SIRT1 信號(hào)傳導(dǎo)途徑，抑制腎小管上皮細(xì)胞凋亡，改善腎臟的氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙，減輕膿毒癥相關(guān)的急性腎損傷；Res和槲皮素可以減輕對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）過(guò)量引起的腎小球超微結(jié)構(gòu)的改變，表現(xiàn)在血液中的尿素、肌酐、MDA和腫瘤壞死因子水平降低[21]；其通過(guò)抑制lncRNA Malat1/miR-205 軸來(lái)減輕敗血癥誘導(dǎo)的急性腎損傷[22]；通過(guò)抑制氧化應(yīng)激和TGF-β/Smad 信號(hào)通路減輕慶大霉素誘導(dǎo)的腎毒性腎損傷[23]。Res 顯著降低了化膿性大鼠的死亡率和緩解AKI，可能是通過(guò)減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，抑制NF-κB途徑的激活并緩解炎癥反應(yīng)[24]。

慢性腎損傷病因復(fù)雜多樣，在IgA 腎病小鼠模型中，Res 可通過(guò)抑制線粒體損傷來(lái)抑制核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（nucleotide binding oligomerization domain like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體的激活，從而減輕腎小球硬化和炎癥反應(yīng)[25]。Res 可增強(qiáng)SIRT1、SOD2 和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）的表達(dá)，降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激分子標(biāo)志葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose regulated protein 78，GRP78）和CCAAT 增強(qiáng)子結(jié)合蛋白的同源蛋白（CHOP）的表達(dá)，抑制腎組織纖維化、氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，減輕高脂飲食導(dǎo)致的慢性腎損傷[26]。

2.4 Res在其他腎臟病的機(jī)制研究

累及腎臟的疾病復(fù)雜多樣，國(guó)內(nèi)外研究者除了針對(duì)糖尿病腎病、腎結(jié)石、腎損傷等疾病模型廣泛研究外，仍有部分學(xué)者對(duì)膜性腎病、狼瘡腎炎、腎缺血再灌注和高尿酸腎病進(jìn)行研究。Res可減少膜性腎病大鼠尿蛋白程度，防止突觸足蛋白（synaptopodin）降解，降低PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路中蛋白表達(dá)，從而發(fā)揮對(duì)膜性腎病的腎保護(hù)作用[27]；其有治療特發(fā)性膜腎病（idiopathic membranous nephropathy，Mn）的潛力，由于其抗補(bǔ)體、抗氧化和抗凋亡效應(yīng)而增加了HO1的表達(dá)，并改善了膜性腎病模型中腎臟的損害[28]；通過(guò)降低血清抗體含量、抑制炎癥反應(yīng)，減輕MRL/LPR 狼瘡腎炎小鼠腎臟損害，其機(jī)制可能與抑制TLR4/NF-κB 信號(hào)通路活化有關(guān)[29]。Res還可通過(guò)上調(diào)SIRT1表達(dá)清除氧化應(yīng)激產(chǎn)物及減輕炎性反應(yīng)來(lái)保護(hù)腎缺血再灌注損傷，其可能機(jī)制與其抑制未折疊蛋白反應(yīng)-凋亡信號(hào)通路有關(guān)[30]；能夠明顯降低腎小球系膜細(xì)胞的細(xì)胞炎癥因子和纖維化因子的表達(dá)，同時(shí)減少細(xì)胞氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，以此途徑減輕或抑制腎小球炎癥反應(yīng)[31]。除此之外，Res、左旋肉堿和阿貝林治療，改變了線粒體相關(guān)蛋白表達(dá)（PINK1，Parkin，BNIP-3，DRP1 和PGC1α），降低了腎內(nèi)RAS參數(shù)，增加了ATP水平和上調(diào)腎組織中的Na+-K+-ATP 酶基因表達(dá)[32]。通過(guò)Res 的治療，高尿酸腎病大鼠的腎臟組織中的總抗氧化能力以及血清中的超氧化物歧化酶和黃嘌呤氧化酶水平均降低[33]。

3 討論與展望

Res的功效、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)已在244多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中記錄，包括27 種臨床試驗(yàn)，分析患有糖尿病、肥胖、結(jié)直腸癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、代謝綜合征、高血壓、阿爾茨海默癥、中風(fēng)、心血管疾病、腎病、炎癥性疾病和鼻咽炎等患者的治療結(jié)果[34]，當(dāng)單獨(dú)使用或作為組合治療時(shí)，多酚在高達(dá)5 g/d的劑量上是安全的[34]。盡管Res 的臨床效用良好，但其快速的新陳代謝和較差的生物利用度限制了其治療用途。

Res 廣泛的藥理活性是許多研究者研究的熱點(diǎn)，但其對(duì)腎臟的作用機(jī)制研究大多仍處在動(dòng)物體內(nèi)和細(xì)胞分子水平。腎臟疾病種類眾多，研究的對(duì)象僅存在糖尿病腎病、腎結(jié)石、腎損傷等疾病模型中，對(duì)于腎臟其他疾病模型鮮有報(bào)道。因此，深入研究Res 治療各種腎臟疾病的分子作用機(jī)制，有助于進(jìn)一步開發(fā)其在臨床的推廣和應(yīng)用。