終末期腎病患者血脂異常危險因素的研究進展*

劉春曉，孟曉燕，吳春香，施宗湖，尹瑞興

（1.廣西柳州市工人醫院，柳州 545007；2.廣西醫科大學第一附屬醫院，南寧 530021）

終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）是一種慢性的復雜性疾病，常見合并血脂異常[1]（dyslipidemia，DLP），其DLP 患病率超過50%，高于非ESRD患者[2]。據統計，心腦血管疾病是ESRD患者主要死亡原因，約占死亡負擔的30%～50%[3-5]；而DLP又是心腦血管疾病進展的獨立的、傳統的危險因素，特別是低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）升高增加其心血管疾病風險，降低血清LDL-C 水平可降低其冠心病患病率[6-8]。本文針對ESRD患者DLP的危險因素進行綜述，以期早期發現并干預，改善ESRD患者預后。

1 腎小球濾過率降低與DLP

ESRD 患者腎小球濾過率降低改變其血脂譜，主要表現為高膽固醇（total cholesterol,TC）血癥和高甘油三脂（triglyceride,TG）血癥。部分患者血漿高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、脂蛋白a、極低密度脂蛋白水平降低，TC/HDL-C水平升高。少數表現為HDL-C、脂蛋白a水平和HDL-C/apoA-I升高或低TC血癥[9-10]。腎小球濾過率改變與DLP 的聯系機制尚未完全闡明。ESRD 患者血脂紊亂的病理生理因素復雜，可能包括胰島素抵抗、脂肪細胞因子、內皮功能障礙、腎素—血管緊張素—醛固酮系統激活和氧化應激等[11]。胰島素抵抗可能是其DLP 發展過程中最重要環節。研究發現腎臟病早期就存在胰島素抵抗，其機制可能與氧化應激、炎癥反應、腎臟血流動力學改變、腎素—血管緊張素—醛固酮系統不適當的興奮、維生素D 缺乏、代謝性酸中毒、貧血、脂肪因子紊亂和微生物毒素等有關[12]。此外，ESRD 大多數患者可有繼發性甲狀旁腺功能亢進，血清甲狀旁腺激素水平增加，可引起脂蛋白酯酶、肝酯酶合成、釋放及活性下降，最終導致外周TG清除受損，引起TG水平升高[13]。同時，高水平的甲狀旁腺激素使胰島細胞內鈣水平增加，抑制胰島素分泌，引起胰島素抵抗及糖耐量降低。另外，肝臟分泌極低密度脂蛋白增多，TG水平升高，通過膽固醇脂轉移蛋白的作用降低HDL 水平[14]。因此，筆者推測在ESRD 患者中，顯著降低的腎小球濾過率導致ESRD 患者代謝紊亂，增加其胰島素抵抗風險，導致其DLP發生。

2 ESRD 的病因與DLP

糖尿病是大多數發達國家ESRD 的主要病因[15]。2016 年“中國慢性腎臟病的流行趨勢”研究報告顯示，2010—2015年我國糖尿病腎病的比例為21.3%，已成為慢性腎臟病的首要病因。伊海玥等[16]報道，糖尿病腎病患者DLP 的患病率為90%，主要表現為血清TG升高（72%，144/200），血清TC（60%，120/200）和LDL-C（52%，104/200）升高，而HDL-C水平降低（64%，128/200）。Hirano等[17]提出，糖尿病患者腎功能衰竭是富含TG脂蛋白相關的DLP的獨立危險因素。然而，導致終末期糖尿病腎病如此高的DLP患病率的原因，尚未完全闡明。這可能主要與糖尿病存在胰島素抵抗、腎小球濾過率降低、炎癥反應等因素有關。內脂素是由Fukuhara 等采用差異顯示技術發現的一種脂肪細胞因子，其在內臟脂肪組織中高度表達，可在腎小球足細胞和近曲腎小管細胞中合成。2006年有研究表明，內脂素的生理功能主要與胰島素受體上的非胰島素的結合位點結合，激活胰島素信號傳導途徑，發揮降低血糖的作用。因此，內脂素具有類胰島素活性，與脂代謝素亂、胰島素抵抗密切相關；同時，內脂素主要由內臟白色脂肪中的巨噬細胞釋放，推測其可能也是重要的促炎性因子。近期研究[18-19]表明，糖尿病腎病患者的血清內脂素水平比單純糖尿病患者高，在其尿微量白蛋白正常時已開始升高，并且隨著其腎小球濾過率降低而增加；有研究[20]發現，血清內脂素與尿素、肌酐水平呈正相關。由此推測，糖尿病腎病ESRD患者的DLP與其血清內脂素水平升高起到的促炎作用有關。

IgA 腎病（immunoglobulin A nephropathy,IgAN）約占我國原發性腎小球疾病的24.3%，是我國ESRD的主要病因。許園園等[21]回顧性分析中山大學附屬第一醫院小兒腎病中心確診為原發性IgAN的患兒資料，發現慢性腎臟病1期和慢性腎臟病2～5 期IgAN 患兒伴發DLP 的比例分別為65.0%和84.4%，多因素回歸分析顯示，伴高血壓和低血清白蛋白是IgAN 患兒伴發DLP 的風險為2.734 倍和1.193 倍。國內眾多研究表明，成人的IgAN 的DLP患病率與兒童的相近[22-23]。IgAN 和DLP 目前均被認為是與遺傳、環境等多種因素有關的一組綜合征。CMIP基因位于第16 號染色體16q23，編碼Cmaf 誘導蛋白，研究認為CMIP基因主要作用于T細胞信號通路。而T細胞受體可識別主要組織相容性復合物上結合的抗原，激活T 細胞，參與炎癥反應，促進IgAN 的產生和進展。此外，潘玲[23]研究闡述了CMIP基因與血清TC、LDL-C 及HDL 水平有緊密聯系，其研究發現IgAN患者的CMIP單核苷酸多態性rs16955379 和rs2925979 點突變及組成的單倍體增加其DLP 風險。因此，IgAN 終末期的高脂血癥可能與炎癥反應和基因易感性等因素有關。

3 微炎癥狀態與DLP

微炎癥狀態是機體在各種微生物、內毒素、化學物質、免疫復合物、補體等刺激下，以單核巨噬細胞系統激活，C-反應蛋白、轉鐵蛋白、腫瘤壞死因子α 和白細胞介素-6等為主的促炎癥細胞因子釋放為中心的緩慢發生和持續存在的微炎癥反應[24]。微炎癥狀態是誘發ESRD 患者并發癥的中心環節，也是影響殘余腎功能和透析充分性的關鍵因素。研究發現，ESRD 患者脂蛋白a 與C-反應蛋白水平正相關關系，HDL-C與C-反應蛋白水平呈負相關關系[9]，腹膜透析患者的TG與超敏C-反應蛋白水平呈正相關關系[25]，而其它血脂與超敏C-反應蛋白無相關性[26]。Rohatgi 等[27]報道部分ESRD 患者HDL-C 水平降低與炎癥性疾病風險增加相關，這與HDL在急性和慢性炎癥狀態時表現出的生物功能有關。這些功能包括逆向膽固醇轉運、抑制炎癥和氧化以及抗糖尿病特性[27]。因此，微炎癥狀態與ESRD 的異常血脂相互影響，是其DLP 發生的危險因素，也是導致其動脈粥樣硬化斑塊形成的中心環節[28]。

4 低氧誘導因子減少與DLP

維持性血液透析患者貧血患病率為86.67%，腹膜透析患者貧血患病率為94.21%，其血清TC 和LDL-C水平與貧血程度呈正相關關系[29]。低氧誘導因子（Hypoxia-inducible factor,HIF）濃度變化可能是聯系ESRD患者貧血與DLP的中間環節。研究證實，HIF參與了腎性貧血的作用機制[30-31]。腎性貧血時組織缺氧，氧依賴性的脯氨酸羥化酶被抑制，HIF-1a水平升高，異位至細胞核并與HIF-β形成二聚體，激活EPO轉錄，刺激內源性促紅素生成。同時，HIF-1α也上調促進肝低密度脂蛋白受體相關蛋白1表達，導致大鼠血漿的TC、TG、LDL-C和HDL-C升高[32]。2019 年上海瑞金醫院的陳楠教授等在ASN雜志上公布了一項Ⅲ期臨床研究結果，表明在透析患者中低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（羅沙司他）顯著降低TC、LDL-C、TG水平和LDL/HDL-C比值。這與低氧誘導因子—氧依賴性的脯氨酸羥化酶軸的下游靶基因調節血脂相關[33]。該藥物研究結果從另一方面提示ESRD患者中HIF-1α濃度降低，增加其DLP風險。

5 其他細胞因子失衡與DLP

成纖維生長因子21（fibroblast growth factor,FGF21）是多肽因子，有促進細胞增殖分化及多系統效應的功能。大量研究表明，FGF21 通過多種機制發揮降脂作用：（1）FGF21 通過激活腺苷一磷酸激活的蛋白激酶—轉錄沉默信息調節因子1通路增強線粒體氧化，促進脂質氧化，維持脂肪細胞內的能量穩態[34]；或通過轉錄沉默信息調節因子1/去乙酰化過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）γ 輔激活因子1α 通路改善棕櫚酸酯誘導的細胞線粒體損傷以及炎癥反應以降低脂肪堆積[35]。（2）FGF21同時也是PPARα 和PPARγ 的關鍵下游靶標，介導PPARα激動劑及PPARγ激動劑發揮降脂、降糖和增加胰島素敏感性作用[36]。（3）FGF21單獨調控肝細胞膽固醇基因表達和膽固醇合成限速酶β-羥基-β-甲基谷氨酰-CoA還原酶通路改善血脂譜；也可通過FGF21受體和β-klotho受體結合形成的復合物抑制固醇調節元件結合轉錄因子2 基因，以抑制前蛋白轉化酶枯草溶菌素9 基因表達，降低小鼠的血清TC 水平[37]。（4）FGF21 作用于下丘腦促皮質酮釋放，并誘導脂肪細胞中脂聯素分泌和表達[38]，以脂聯素依賴方式，逆轉胰島素抵抗、高血糖、高血壓和炎癥反應[39]。然而，臨床觀察到的是，血清FGF21 水平隨著腎小球濾過率下降而升高，慢性腎臟病患者的FGF21水平較健康對照組高20 倍，ESRD 患者FGF21 水平與血脂水平變化呈正相關關系[40]，提示高濃度的血清FGF21與DLP呈正相關關系，其中具體的機制尚不明確，這可能是ESRD患者處于DLP狀態時，機體通過自身調節升高FGF21濃度來改善其血脂譜。

ESRD 患者常并發血清1,25-（OH）2D3 水平降低。其血清1,25-（OH）2D3水平降低時，可發生胰島素抵抗或胰島素分泌缺陷導致高TG 血癥；或通過上調代謝途徑中相關基因（如脂蛋白脂肪酶基因）的表達來降低肝細胞內TC含量[41]，或增加人肝癌細胞系、人單核細胞系巨噬細胞衍生的泡沫細胞中肝臟X 受體以及三磷酸腺苷結合膜盒轉運蛋白A1 和G1 的表達，促進膽固醇的外流導致血清TC 濃度增加。研究發現，給高TC 血癥的小鼠注射1,25-（OH）2D3 可持續降低其血漿中TC 的水平。1,25-（OH）2D3 藥物療效觀察結果從另一方面提示，ESRD 患者血清1,25-（OH）2D3 水平降低是DLP 發生的危險因素。

6 腎替代方式與DLP

血液透析（hemodialysis,HD）和腹膜透析（peritoneal dialysis,PD）是ESRD 的常見替代方式。HD和PD 患者的DLP 患病率不同：132 例HD 患者中65%存在至少1 項DLP，女性、年齡＜45 歲、透析齡＜12 個月、糖化血紅蛋白＞6%是其DLP 的危險因素[10]；PD患者DLP患病率（63.89%）較HD的患病率（57.78%）高[29]。患者接受HD治療后較其治療前的血清TG 水平升高，而接受PD 治療后較治療前的TC、TG、LDL 水平和LDL/HDL 比值升高，提示PD較HD 患者更容易出現脂代謝紊亂。然而，也有報道HD 或PD 治療的患者血脂代謝無差異[26]。除了前面綜述的原因，HD 患者的DLP 發生也與其長期使用肝素有關。肝素增加ESRD 患者DLP 風險，是因為肝素使脂蛋白脂肪酶和肝三酰甘油酶含量減少；抑制卵磷脂—膽固醇酰基轉移酶的活性，使脂肪降解障礙[42]。上世紀七十年代DeFronzo 等運用高糖鉗夾試驗發現那些沒有明顯糖尿病的血液透析患者存在嚴重胰島素抵抗，胰島素抵抗的部位定位于骨骼肌，當胰島素抵抗改善后可明顯提高透析療效，這也說明胰島素抵抗存在于HD患者中，可能也是其DLP發生的原因。PD患者的DLP異常與其腹透超濾時白蛋白大量丟失，及其使用含糖腹透液導致脂代謝異常有關。研究表明，ESRD 患者接受HD 或PD 治療后，存在小分子物質肉毒堿的丟失。肉毒堿有促進脂類代謝，將長鏈脂肪酸帶進線粒體基質，并促進其氧化分解為細胞提供能量，減輕炎癥因子水平改善微炎癥等作用[43]，ESRD 患者腎替代治療后肉毒堿的不足也是其DLP的危險因素，適量補充可降低其DLP 風險。此外，HD 治療模式不同對血脂影響有明顯差別。HD和血液透析濾過不能清除TC 和TG；低通量透析不清除血脂，而高通量透析后的血清TG、TC 和脂蛋白a 水平較前降低。樹脂吸附聯合HD能有效地清除血清TG，而不能清除TC。這與透析器膜材、孔徑或吸附柱孔篩分或電荷作用對不同分子量的脂質清除的能力有關。

ESRD 患者DLP 的危險因素較多，與其腎小球濾過率降低、ESRD病因、胰島素抵抗、基因易感性、微炎癥狀態、細胞因子失衡和選擇腎替代方式等危險因素有關，這些危險因素可能改變ESRD 患者的脂代謝途徑、影響其脂代謝途徑中的相關基因表達。這些危險因素相互作用，增加ESRD 患者DLP的風險。深入研究這些已知的危險因素，探索發現ESRD 患者DLP 的未知風險因素，積極尋求管理DLP 的策略，這將在降低ESRD 患者心腦血管疾病風險，持續改善其生存質量和延長生存期中發揮重要作用。