以多灶性腦梗死起病的肝內膽管細胞癌致特魯索綜合征1例

鄭候婷，孫玉華，王亞博，蔣欣，于思雨，李晨，劉亞林，王莉萍，靳展

（河南大學淮河醫院,河南 開封 475000）

1 臨床資料

患者，女，69歲，主因“突發頭暈伴視物不清5天”于2021年3月5日入院。患者于入院5天前行走時突發頭暈，非旋轉性，主要表現為頭重腳輕感，伴惡心，無嘔吐，伴視物模糊。遂就診于我院眼科，門診以“球后視神經炎”收入眼科病區。5年前因“膽囊結石”行“膽囊切除術”，否認高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病病史;無吸煙、飲酒史。家族史及個人史無特殊。眼科檢查：視力：右眼：指數/眼前；左眼：指數/30CM；雙側瞳孔等大等圓，對光反射存在。行頭顱MRI示：雙小腦、顳枕葉、額頂葉及左側基底節區多發急性腦梗死（見圖1），MRA未見異常。(見圖2)。立即轉入神經內科治療。入神經科查體：神志清楚，高級皮層功能正常，雙眼左側同向性偏盲，余腦神經查體正常。四肢肌張力正常，四肢肌力5級，左側指鼻試驗欠穩準，閉目難立征睜閉眼試驗（-），深淺感覺無異常，四肢腱反射（++），雙側病理征陰性，頸部無抵抗，腦膜刺激征（-）。腹部壓痛，余內科系統查體未見明顯異常。

圖1 頭顱MR示：急性多發腦梗死（右側半卵圓中心（A-D）、雙側枕葉(E-H)、雙側小腦半球(F-L)）

圖2 頭顱 MRA：腦動脈MRA未見明顯異常

診療經過：入科后完善相關檢驗檢查，血液學檢查:D－二聚體8.38mg/L，纖維蛋白原降解產物30.9ug/mL。血常規、血糖、血脂、肝腎功能、甲功三項等均正常。并進一步完善相關檢查，顯示腫瘤標志物癌胚抗原51.29ng/mL，甲胎蛋白11.08ng/mL，CA-199、CA125、CA153、NSE均在正常范圍內；血同型半胱氨酸、ANCA、抗心磷脂抗體等均無異常。頸動脈超聲、動態心電圖、心臟彩超、雙下肢深靜脈血管彩超未見明顯異常。腹部B超示：肝內實性占位病變。（見圖3）腹部CT及增強示：1.肝左外葉不規則條片狀異常強化影，考慮膽管細胞癌可能性較大；2.膽囊切除術后。（見圖4）診斷為特魯索綜合征，治療上給予低分子肝素抗凝。后轉至普外科，于2021-03-27全身麻醉下行“肝占位切除術”術后病理示：距離斷面2.9cm處中分化肝內膽管癌，大小約8cm×4.5cm×4.2cm，癌組織呈浸潤性生長，侵及但未突破肝被膜，肝內脈管內見癌栓；分期Ⅱa。（見圖5）免疫組化結果：CK7（+），CK19（+），CDX-2(-),MUC5AC（灶+），MUC6（-），K167（+40%）。術后恢復良好。術后給予化療，患者病情穩定，隨訪至今，未再發生腦栓塞。

圖3 肝內實性占位病變。

圖4 腹部CT：肝左葉低密度影（A）。腹部增強CT示肝左葉不規則條片狀異常強化影，考慮膽管細胞癌(B、C)。

圖5 （肝左葉）中分化腺癌病理切片圖（HE染色）圖5a為×10倍鏡下圖，圖5b為×40倍鏡下圖

2 討論

2.1 Trousseau綜合征

1865年法國醫生Trousseau[1]首次報道了一例由多發性靜脈血栓引起腦栓塞和肺栓塞的胃癌患者，后將癌癥患者并發游走性靜脈血栓統稱為特魯索綜合征。Trousseau綜合征涵蓋了一系列疾病，包括慢性彌散性血管內凝血、微血管病性溶血性貧血、非細菌性血栓性心內膜炎和動脈血栓形成。

2.2 動脈血栓形成與惡性腫瘤關系

1865年Trousseau首次將靜脈血栓形成與惡性腫瘤聯系起來[2]。傳統上血栓形成和惡性腫瘤之間的關聯一直集中在靜脈血栓栓塞(Venous thromboembolism，VTE)的發生上。惡性腫瘤患者最常見的并發癥之一是VTE,文獻報道惡性腫瘤患者VTE的發生率是非惡性腫瘤患者的4-7倍[3]。然而，癌癥患者動脈血栓形成的流行病學很少受到關注。動脈血栓形成主要包括缺血性腦卒中、心肌梗死、外周動脈血栓形成。盡管有以缺血性卒中或心肌梗塞為首發表現的初始表現大量病例報告，但很少有大規模的、基于人群在癌癥病理診斷前幾個月發生動脈血栓栓塞的研究。研究表明，在癌癥診斷前的6個月內，動脈血栓栓塞事件的風險增加了近70%[5]，這種風險首先在癌癥診斷前大約5個月開始增加，然后逐漸上升，直到在癌癥診斷前一個月達到峰值，此時風險增加了五倍以上[4]。這將我們對Trousseau綜合征的認識擴展到動脈事件。動脈事件發生風險與癌癥分期有關，即隨著癌癥分期增加，動脈血栓形成風險增加。研究表明，在先前發生過動脈血栓栓塞事件的癌癥患者中，40% 的患者在診斷時患有Ⅲ期或Ⅳ期癌癥[4]，另有研究表明，0至1期患者與4期患者的比例大致相似[5]。癌癥患者發生靜脈血栓栓塞的風險高于動脈血栓栓塞，但動脈栓塞的死亡率卻明顯高于靜脈血栓栓塞事件的死亡率[6-9]。腦、肺、結直腸癌和胰腺癌患者發生動脈栓塞的風險最高。本例患者為肝膽管細胞癌,臨床少見。

2.3 以腦動脈血栓形成為首發表現的Trouseau綜合征

腦栓塞是Trousseau綜合征的一種極其少見的癥狀，其可先于癌癥診斷，并成為潛在惡性腫瘤的第一個臨床證據。一般人群中隱源性發病率為30%，大約50%的癌癥相關中風在評估后被認為是隱源性的[10-11]。與癌癥相關的隱源性卒中往往與高D-二聚體水平、多個血管區域的梗塞和轉移性疾病有關[12]。一種普遍的理論是，癌癥患者的許多隱源性中風是由癌癥介導的高凝狀態的心源性栓塞表現引起的，特別是非細菌性血栓性心內膜炎，其包括心臟瓣膜上的無菌血小板-纖維蛋白贅生物[12-14]。支持這一假設的是一項對256名患有腦血管疾病的癌癥患者的較早的、被高度引用的尸檢研究，該研究報告說，非細菌性血栓性心內膜炎是該人群中癥狀性缺血性卒中的主要原因[11]。此外，在一項前瞻性研究中，經顱多普勒超聲檢查的74名惡性腫瘤和急性缺血性卒中患者中約有一半人檢測到微栓子，微栓子的存在與高D-二聚體水平有關，表明中樞栓塞源活躍且處于高凝狀態[15]。TS引起急性多發腦梗死的機制可能是：高凝狀態、非細菌性心內膜炎、彌漫性血管內凝血[16]。患者的cTnⅠ和CKMB值正常，說明心肌損傷不明顯，心臟瓣膜沒有發現贅生物，非細菌性血栓性心內膜炎導致的心源性栓塞可能性較小；患者的D-二聚體、纖維蛋白原和纖維蛋白原降解產物的水平明顯升高，說明處于高凝狀態，所以該患者缺血性卒中的主要原因可能為肝內膽管細胞癌高凝狀態導致血管內凝血。惡性腫瘤患者血液高凝狀態是由于體內促凝活性增加、抗凝活性降低等引起,以腺癌常見[18]。高凝狀態被認為是由腺癌產生的粘蛋白引發的，然后會與白細胞和血小板選擇素反應，形成富含血小板的微血栓[17]，血漿D-二聚體水平升高與栓塞信號獨立相關[18]；高凝狀態引起非細菌性血栓性心內膜炎，產生栓子脫落反復堵塞腦動脈[19]。該病MRI主要表現為“三區征”(Three Territory Sign，TTS)，也可見雙側前循環。“三區征”指累及雙側或單側前、后循環的急性腦梗死病變[20-21]。Nouh等人[22]研究表明TTS是一種高度特異性的標志物，在惡性腫瘤相關缺血性卒中中的發生頻率是房顫相關缺血性卒中的 6 倍。TTS 是癌癥相關高凝性卒中中經常漏診的磁共振診斷特征，通常預示著隱匿性惡性腫瘤[23]。該病例的影像學顯示在大腦前后循環的有多個血管供血區有分布不規則的新鮮梗死灶，涉及雙側的前后循環。研究表明特魯索綜合征首選抗凝治療，同時進行原發性腫瘤治療[24]。該病例給予低分子肝素抗凝及肝占位切除術，隨訪至今，患者病情穩定，未再發生腦栓塞。

2.4 膽管癌與Trouseau綜合征

Trousseau綜合征是副腫瘤綜合征的血液學表現之一，與其相關的腫瘤通常是源自內臟器官的產生粘蛋白的腺癌。特別是胰腺癌、結腸癌、乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌。然而，很少有關于膽管癌和血栓栓塞之間關聯的報道。本例患者發病以動脈血栓形成為首發癥狀,僅表現為腹部壓痛，無肝區疼痛、乏力、納差等典型的肝癌相關癥狀。原發性膽管癌相關的Trousseau綜合征于1991年由Ching首次報道[25]，據我們所知，中文文獻尚未有報道，12篇報告中共有13例在英文文獻中發表[25-30]。包括我們的病例，平均發病年齡為52歲（范圍30-76歲），患者包括11男3女。所有病例均經組織學證實為腺癌。在包括本例在內的14例中，最常見的血栓栓塞是腦血管栓塞5例，其次是深靜脈血栓（3例）。最終在14例病例中，至少有兩例報告了脾血栓形成、中風、心臟瓣膜贅生物和淺表血栓性靜脈炎。除了兩個病例外，所有病例都涉及孤立的膽管癌；其他包括肝細胞膽管癌和膽管癌和肺腺癌患者。6 例經尸檢診斷為膽管癌，其余病例經病理活檢、CT或超聲引導下肝活檢、細針穿刺或內鏡逆行胰膽管穿刺活檢確診。只有4名患者在最初出現血栓形成后存活了6 個月以上，這可能反映了膽管癌的總體預后較差（5年生存率，5%-10%）以及當患者出現血栓形成時疾病處于晚期。其中1例血栓形成后2年尸檢確診，其余3例行肝切除術后+化療，活檢確診為膽管細胞癌。由于肝內膽管癌致特魯索綜合征的大多數患者是在由診斷時已是晚期，則難以對他們接受治愈性治療[30-34]。Trousseau 綜合征和肝內膽管癌患者的預后很差[32-34]。由于術前評估表明該病例可以進行根治性切除，我們在抗凝預防下選擇手術切除治療原發腫瘤，即使存在進一步血栓形成的可能性。從本病例中證明，雖然Trousseau綜合征的預后普遍較差，但部分肝內膽管癌Trousseau綜合征病例可通過根治性手術進行治療。

3 小結

與靜脈血栓形成相比，動脈血栓形成是Trousseau綜合征是一種較少見的并發癥,動脈栓塞的病死率明顯高于靜脈血栓栓塞。臨床上以缺血性腦卒中為首發癥狀的惡性腫瘤并不常見,此類患者可不伴有腦梗死常見致病因素，常被忽視,容易導致漏診。因此，發現MRI表現為多區域、多灶性的急性腦梗死，并且血液中D－二聚體水平明顯增高，臨床醫生應重視腫瘤篩查。