非小細(xì)胞肺癌KRAS 基因突變的臨床治療研究進(jìn)展

龐雅琪，劉思琪，李代龍，許新華通信作者)

(三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 腫瘤科 & 三峽大學(xué)腫瘤防治中心 & 三峽大學(xué)腫瘤研究所，湖北宜昌 443000)

0 引言

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)病死率呈連年上升趨勢(shì)，據(jù)WHO 全新數(shù)據(jù)顯示，2020 年全球惡性腫瘤病死數(shù)為996 萬(wàn)例，其中肺癌死亡數(shù)達(dá)180 萬(wàn)例，遠(yuǎn)超其他類型癌癥[1]。過(guò)去針對(duì)NSCLC 的治療策略多以手術(shù)、化放療為主。表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變基因做為 NSCLC 中最典型的驅(qū)動(dòng)基因，與其相應(yīng)的靶向藥物(EGFR-TKI)的誕生及臨床應(yīng)用，推動(dòng)著NSCLC 的治療途徑向靶向治療時(shí)期邁進(jìn)，攜帶敏感基因突變的末期NSCLC 患者5 年總生存期在臨床明顯改善[2]。鑒于現(xiàn)代基因檢測(cè)水平及有關(guān)腫瘤訊號(hào)傳導(dǎo)通路的發(fā)展，NSCLC相關(guān)驅(qū)動(dòng)基因被先后發(fā)現(xiàn)，NSCLC 的分子基因譜也不斷更新，除EGFR 外，還包括 KRAS 基因等，本文對(duì)KRAS 基因突變NSCLC 治療研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)述，以提供更多的診治策略。

1 KRAS 突變肺癌患者的流行病學(xué)特點(diǎn)

KRAS 充當(dāng)RAS 基因家族的一員，是位于12號(hào)染色體上長(zhǎng)約35kb 的一種原癌基因，該基因出現(xiàn)突變而被過(guò)度活化時(shí)，突變的KRAS 基因則連續(xù)不斷觸發(fā)下游MAPK 信號(hào)通路造成級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞的增殖不易受限，繼而形成腫瘤細(xì)胞[3]。RAS 基因家族有三種——K-ras、N-ras 和H-ras，其中K-ras 對(duì)機(jī)體患癌概率影響最大，早在1984年發(fā)覺(jué)KRAS 基因突變存在NSCLC 患者中，而后該基因逐漸成為針對(duì)NSCLC 治療研究的突出靶點(diǎn)，KRAS 突變類型有G12C，G12V 和G12D，而在NSCLC 中主要為KRAS-G12C 突變[4]。有相關(guān)研究證明KRAS 基因在不同的種族中突變率表現(xiàn)具有差異性，在西方國(guó)家中突變率為25%~30%，而在亞洲國(guó)家中KRAS 突變發(fā)生率為5%~15%[5]，相比從不吸煙者，KRAS G12C 突變機(jī)率在有吸煙史的NSCLC 患者中更高，且多見(jiàn)于腺癌患者，通常這部分患者腫瘤突變負(fù)荷占比也更高[6,7]。

2 NSCLC 患者針對(duì)RAS 信號(hào)通路的治療

RAS 突變可恒久觸發(fā)其下游通路的激活，常見(jiàn)的RAS 下游途徑有MAPK 通路(RAS-RAF-MEKERK) 和PI3K 通路，其他依賴于RAS 激活的傳導(dǎo)通路還包括TIAM1/ RAC/PAK[8-10]，以下則針對(duì)KRAS 抑制劑及上述信號(hào)通路抑制劑進(jìn)行闡述。

2.1 KRAS 抑制劑

RAS 蛋白翻譯后成功進(jìn)行法尼基化是將RAS蛋白設(shè)于胞膜內(nèi)側(cè)的必需修飾過(guò)程，故而遏制此途徑可作為開(kāi)拓新藥劑的靶點(diǎn)之一[11]。研究人員基于法尼基化過(guò)程中的轉(zhuǎn)移酶研制了相應(yīng)藥物，如lonafarnib、tiparfinib 等法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(farnesyl transferase inhibitor，F(xiàn)TIs)，但FTIs 對(duì)KRAS 突變腫瘤患者而言其療效均已失敗而告終，然而近年來(lái)發(fā)現(xiàn) KRAS 基因中最常見(jiàn)的G12C 點(diǎn)突變?yōu)椤安豢沙伤帯钡陌悬c(diǎn)帶來(lái)了新希望。一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究針對(duì)口服的KRAS G12C 突變小分子抑制劑——MRTX849，分析表明在NSCLC 患者中客觀緩解率(Overall Response Rate,ORR)為50%，疾病控制率(Disease Control Rate，DCR)達(dá)到100%,這一研究結(jié)果頗受滿意[12]。Mirati Therapeutics 等人共同研發(fā)了一種針對(duì)KRAS G12C 的共價(jià)拮抗劑——Adagrasib，關(guān)于Adagrasib 的臨床Ⅱ期及Ⅲ期研究目前正在探索與免疫抑制劑聯(lián)合使用以及單一療法的療效及耐藥性[13,14]。雖然上述藥物在相關(guān)研究中獲得了顯著益處，但國(guó)內(nèi)外仍然沒(méi)有批準(zhǔn)合適KRAS G12C 突變患者的靶向藥物，及至2021 年5 月28 日，美國(guó)FDA 宣告準(zhǔn)許KRAS 抑制 劑Lumakras( 活 性 成 分sotorasib，AMG510) 上市，為首款治療KRAS G12C 突變NSCLC 患者的靶向藥物，此前在2019 年Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究10 例接受Lumakras 治療NSCLC 患者，記錄顯示50%病人取得部分緩解，有40%達(dá)到病情穩(wěn)定，疾病控制率(Disease Control Rate DCR) 達(dá)到90%，且藥物安全性好[15]。而隨即在CodeBreaK 100 臨床試驗(yàn)中涵蓋124 例KRAS G12C 突變接受免疫治療和(或)化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的NSCLC 患者，事實(shí)證明使用Lumakras 治療的患者總緩解率為36%，DCR 達(dá)到81%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為10 個(gè)月[16]，Lumakras 也是首款證明可使患者實(shí)現(xiàn)無(wú)進(jìn)展生存的靶向藥物，F(xiàn)DA 對(duì) Lumakras 的特批恰是基于CodeBreaK 100 臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)論。

2.2 RAF 抑制劑

RAF 拮抗劑被指出是治療NSCLC 患者KRAS突變的潛在性藥物，有相關(guān)研究顯示索拉非尼可作為潛在靶向藥物之一，但與其他藥物相比療效仍較差，臨床試驗(yàn)結(jié)果尚無(wú)定論[11]。另有研究結(jié)果示在某些NSCLC 患者中過(guò)表達(dá)的Weel 可不同程度的影響索拉菲尼的療效，利用Weel 拮抗劑MK1775聯(lián)合索拉非尼治療，可提高患者對(duì)索拉菲尼的反應(yīng)性，但該結(jié)論還需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)[17]。

2.3 MEK 抑制劑

絲裂原激活的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(mitogenactivated extracellular signal-regulated kinase MEK)是KRAS 下游信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白, 針對(duì)末期KRAS基因突變NSCLC 患者來(lái)說(shuō)，MEK 抑制劑單藥治療臨床療效一直差強(qiáng)人意[18]，MEK 抑制劑聯(lián)合治療研究結(jié)果也不徑相同，司美替尼(selumetinib)作為MEK 拮抗劑的一種，尚有數(shù)項(xiàng)臨床研究證明其藥物療效。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，將患者劃分為RAS G12C 突變及其他KRAS 突變，患者均給予selumetinib 聯(lián)合多西他賽治療，前者無(wú)進(jìn)展生存期(Progression Free Survival PFS)、總生存期(Overall Survival OS)、ORR 均有明顯改善的勢(shì)態(tài)[19], 而在另一項(xiàng)Ⅲ期研究中，比較多西他賽聯(lián)合selumetinib 較多西他賽單藥相比，聯(lián)合治療對(duì)KRAS 突變患者而言未顯著改善PFS、OS 及ORR，并且聯(lián)合治療帶來(lái)的副作用更大[20]。比尼替尼(MEK162) 做為另一種MEK 拮抗劑，一項(xiàng)關(guān)于MEK162 在特定實(shí)體瘤或血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中療效和安全性的Ⅱ期臨床研究仍在進(jìn)行中[21]。

2.4 PI3K 通路抑制

PI3K 作為KRAS 下游通路的效應(yīng)激酶，與細(xì)胞癌變密切相關(guān)[22]。臨床前證據(jù)顯示，KRAS突變型肺癌依賴PI3K 通路途徑的激活[11]，故而PI3K 通路也是NSCLC 治療的另一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)。當(dāng)前針對(duì)NSCLC 患者PI3K 拮抗劑主要包含Pictilisib(GDC-0941)、Buparlisib(BKM120)，在BASALT-1 研究列入了60 例治療后病情復(fù)發(fā)的鱗癌與非鱗肺癌病人，經(jīng)Buparlisib 治療后12 周PFS 率在前者為23.3%、后者為20.0%，該分析表明PI3K 抑制劑與其它藥劑聯(lián)合治療可能比單藥治療更合理,BASALT-1 在第1 階段沒(méi)有達(dá)標(biāo)，故兩組均未啟動(dòng)第2 階段[23]。關(guān)于GDC-0941 的I期臨床研究顯示出良好的耐受性和安全性，其在NSCLC 的臨床療效需待進(jìn)一步驗(yàn)證[22]。

3 KRAS 突變肺癌患者的免疫治療

近些年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)的發(fā)展中熱火朝天，免疫治療在各類實(shí)體瘤研究中接連獲取好評(píng)，免疫檢查點(diǎn)在機(jī)體免疫系統(tǒng)中起保障作用，遏止T 細(xì)胞極度活化而導(dǎo)至炎癥損傷等[24]，腫瘤細(xì)胞借由機(jī)體免疫系統(tǒng)此種特點(diǎn)，依此過(guò)度表達(dá)出免疫檢查點(diǎn)分子，進(jìn)而逃離人體免疫監(jiān)視與殺傷，扼制T 細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，加劇腫瘤細(xì)胞胞的繁殖生長(zhǎng)[25]。ICIs 主要包括PD-1/PD-L1 抑制劑和CTLA4/B7 抑制劑，ICIs 通過(guò)阻遏不同通路，再次誘發(fā)T 細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷活性，皆以發(fā)揮抗腫瘤作用，其中以PD-1/PD-L1 為典型的ICIs 發(fā)展尤為迅速，在肺癌患者中也顯示出了良好的治療趨勢(shì)，單藥ICIs 及免疫聯(lián)合策略已在晚期NSCLC 中火熱開(kāi)展。

表1 不同靶向藥物治療KRAS 突變晚期NSCLC

3.1 單藥ICIs

在BIRCH 二期試驗(yàn)中，研究人員使用免疫單藥阿特麗珠單抗(Pembrolizumab) 對(duì)KRAS突變患者療效明顯優(yōu)于KRAS 野生型患者[26]，KEYNOTE-042 是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放的大型Ⅲ期臨床研究，該研究包含KRAS 突變的患者，KRAS 突變患者接受Pembrolizumab 的中位PFS 為12 個(gè)月，客觀緩解率為56.7%，特別在KRAS G12C 突變的病人中，客觀緩解率為66.7%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為15 個(gè)月，其結(jié)果顯示較陰性患者而言客觀緩解率、PFS 及OS 明顯獲益[27]，同樣在KEYNOTE-189研究[28]中包含有KRAS 突變、KRAS G12C 突變非鱗NSCLC 患者，與聯(lián)合用藥相比從Pembrolizumab單藥治療中取得OS 獲益顯著(HR=0.28)。CheckMate 057 研究[29]是一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照、雙盲的臨床研究，主要分析了納武利尤單抗(Nivolumab)對(duì)比多西他賽單藥治療末期非鱗NSCLC 患者的藥效差異，其中內(nèi)含62 例KRAS 突變患者，此類病患經(jīng)Nivolumab 治療后總生存期(OS) 獲益(HR=0.52,95%CI 0.29~0.95)，而突變陰性病患OS 獲 益 有 限(HR=0.98,95%CI 0.29~0.95)。OAK研究[30]是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床研究，將多西他賽及阿替利珠單抗的藥效進(jìn)行差異對(duì)比，亞組分析記錄顯示59 例KRAS 突變病患的OS 可從阿替利珠單抗治療中獲益(HR=0.71,95%CI 0.38~1.35)。

3.2 ICIs 聯(lián)合治療

除上述免疫單藥治療之外，另有研究者正積極探討ICIs 與其他藥物聯(lián)合使用療效，如Amgen等人研究Lumakras 與PD-1 抗體帕博麗珠單抗(pembrolizumab)的聯(lián)用療效[31]，該研究在10 只接受聯(lián)合治療的小鼠身上進(jìn)行，治療后觀察到其中9 只小鼠腫瘤成分被完全清除，且聯(lián)合治療治愈的小鼠，之后還具備排斥KRAS G12D 腫瘤的能力，表明聯(lián)合治療可能長(zhǎng)期建立腫瘤T 細(xì)胞免疫應(yīng)答，該研究還表明Lumakras 能增加CD8+T 細(xì)胞上的PD-1 表達(dá)，這在Lumakras 聯(lián)合抗PD-1/PD-L1 治療方面提供了機(jī)會(huì)，近期一項(xiàng)使用PI3K/PLK 抑制劑Rigosertib 聯(lián)合免疫治療藥物PD-1 抑制劑納武單抗，共同治療KRAS 突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的臨床試驗(yàn)正式開(kāi)啟(NCT04263090)。

綜上所述，無(wú)論是單藥ICIs 或是聯(lián)合治療都可能是晚期KRAS 突變NSCLC 最有前景的研究方向之一，今后需更多大型前瞻性臨床研究來(lái)分析KRAS 突變NSCLC 病患，尤其是KRAS G12C 突變患者的免疫治療療效，且需探索最佳的用藥劑量及聯(lián)合方案，并重視不良反應(yīng)的預(yù)防與管理。

4 總結(jié)與展望

經(jīng)過(guò)幾十載，曾一直作為“最難攻克靶點(diǎn)”的KRAS 突 變，自2021 年5 月FDA 首 次 獲 批 的Lumakras (Sotorasib，AMG510)對(duì)其已有重大突破，這為全球肺癌患者帶來(lái)福音，但Sotorasib 的上市并非最后終點(diǎn)，多款靶向藥物不斷涌現(xiàn)，并已有多個(gè)藥物在臨床研究階段取得了早期成功，且通過(guò)基因檢測(cè)技術(shù)的不斷進(jìn)步，同時(shí)可以使越來(lái)越多的晚期KRAS 突變NSCLC 患者獲益,而單藥治療無(wú)論響應(yīng)率還是持續(xù)時(shí)間都是有限的，越來(lái)越多的聯(lián)合用藥方案正在以更好的療效占據(jù)著推薦治療方案中更多的席位，在未來(lái)針對(duì)晚期KRAS 突變NSCLC患者而言聯(lián)合治療可能成為另一條有效途徑。