廣西地區少數民族女性乳腺癌特征回顧性分析

高惠，呂麗瓊，莫小勤，劉輝

(廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院乳腺科，廣西 南寧 530000)

0 引言

乳腺癌是婦女最常見的惡性腫瘤之一，是女性因惡性腫瘤死亡的主要病因之一，也是威脅著女性健康的主要因素[1]。目前乳腺癌發病機制尚未厘清，通過不同切入點尋找乳腺癌的危險因素，是我們研究的重點。20 世紀80 年代后研究發現而非洲裔美國婦女患三陰性乳腺癌風險要遠遠高出白人女性[2]，非洲裔美國女性早期乳腺癌的發病率以及死亡率均高于其他族裔女性[3,4]，提示乳腺癌具有種族差異。國內僅有少量關于蒙古族、維吾爾等不同民族間乳腺癌生存差異的報道[5,6]。廣西壯族自治區約有四千六百萬人口，是壯族等少數名族聚集地，是我國少數民族人口數量最多的省(區)份，全區分布有漢、壯、瑤、苗、侗、仫佬、毛南、回、京、彝、水、仡佬等少數民族。其中壯族人數約為一千四百萬，約占廣西總人口31.3%，約占壯族人口總數的85%。京族、毛南族、仫佬族、瑤族、水族等少數民族主要人口分布廣西區內。本文針對廣西區內不同少數民族乳腺癌進行回顧性分析，以期獲得不同民族間乳腺癌患者特性。本次研究對象是在廣西壯族自治區占有相當數量的比重少數民族，以此為研究主體，對少數民族女性乳腺癌病理學特征，治療過程以及相關預后等特性，進行相關收集分析，以期為后繼臨床診療活動提供必要的依據。

1 資料與方法

1.1 資料

收集整理2014 年01 月01 日至2019 年07 月31 日期間就診于廣西壯族自治區廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院乳腺病科，根據納入標準和排除標準共收錄189 例初治乳腺癌患者，排除失訪患者后，錄入有效數據共166 患者，其中壯族80 例，瑤族38 例，水族13 例，仫佬族12 例，苗族8 例，京族6例，仡佬族4 人，毛南族和侗族各3 人，上述患者分布于廣西西部和北部各個地(縣)市。本研究以病理學確診后開始隨訪，截止隨訪時間為2019 年07月31 日，本研究隨訪時間為6-60 個月，中位隨訪時間為41.19 個月，采用門診、住院、電話隨訪方式，166 例獲得全程隨訪，占比87.8%。

納入標準：(1)接受手術治療的非漢族女性乳腺癌患者，且臨床資料相對完整；(2)術后病理確診為浸潤性乳腺癌，并有腫瘤大小、淋巴結數目、免疫組織化的ER、PR、HER-2 及Ki-67 以及Fish 擴增檢測結果；(3)手術后均根據患者的不同分子分型及術后分期按“衛生部醫政司出版的2011 年版《乳腺癌診療規范》簡要說明”進行相應的化療、放療及內分泌治療[7];(4)患者本人戶籍所在地為廣西壯族自治區或在廣西地區出生并長期居住。排除標準：(1)乳腺癌之前已經確診患有其他惡性腫瘤；(2)診斷為乳腺原位癌；(3)病理結果不詳或者分子分型不完整；(4)因各種原因無法或者未能按《乳腺癌診療規范》進行治療的乳腺癌患者；(5)免疫組化提示Her-2(++)者未進一步進行熒光原位雜交技術(Fish ,fluorescence in situ hybridization)檢測，或者進行檢測仍不確定Her-2 表達狀態的;(6)男性乳腺癌;(7)因復發或者轉移性乳腺癌入院治療者。

乳腺癌分子分型是根據術后常規切片病理免疫組織化學法檢測的結果進行( 組織穿刺或者快速冰凍病理檢查排除)。乳腺癌分子分型簡化分為4 種，依據免疫組化中的ER、PR、Her-2、Ki-67 相關表達情況，分為Luminal A 型、Luminal B 型、Her-2 過表達型以及三陰型。(1)Luminal A型：依據乳腺癌病理免疫組織化學法提示ER 或者PR 陽性，Her-2 陰性，Ki-67<14%。(2)Luminal B型：依據乳腺癌病理免疫組織化學法提示ER 或者PR 陽性，Her-2 陰性以及Ki-67 ≥14%；ER或者PR 陽性，Her-2 過表達，以及Ki-67 任意表達。(3)Her-2 過表達型：依據乳腺癌病理免疫組織化學法提示ER、PR 陰性，Her-2 過表達，以及任意Ki-67 表達率。(4) 三陰型：依據乳腺癌病理免疫組織化學法提示ER、PR、Her-2 均為陰性，Ki-67 任意表達率。(Her-2 過表達定義為免疫組織化學法提示Her-2(+++) 或者Fish 基因擴增檢驗陽性)。

終點事件定于標準：(1)遠處轉移：影像學檢查提示遠處臟器轉移灶或者臟器轉移灶經活檢提示乳腺來源轉移的，均視為遠處轉移。(2)局部區域性復發：手術治療結束后開始，影像學檢查或者局部活檢病理提示為患側乳腺、胸壁及區域淋巴結復發的，均視為局部復發標志。(3)總生存時間(OS,overall survival)指手術后起至隨訪截止時間或者患者因乳腺癌導致死亡的時間。(4) 無病生存時間(DFS ,disease-free survival)是指手術后開始至出現局部區域性復發或遠處轉移的時間。

1.2 統計學方法

本研究使用SPSS 25.0 版本軟件進行相關的統計學數據分析。計數資料之間的比較采用χ2檢驗進行數據處理，通過Graphpad Prism 8.0 軟件繪制Kaplan-Meier 生存曲線，并進行log-rank 檢驗對不同因素之間的OS 和DFS 進行檢驗。所有研究數據差異有統計學意義的值均取P<0.05 進行檢驗。

2 結果

本次回顧性分析共納入2014 年01 月01日到2019 年07 月31 日期間確診的初治乳腺癌 患 者189 例，其 中 壯 族93 例(49.21%)，瑤 族41 例(21.69%)，水 族16 例(8.46%)，仫 佬 族13例(6.88%)，苗 族9 例(4.76%)，京 族6 例(3.17%)，仡佬族5 人(2.64%)，毛南族和侗族各3 人(0.16%)。其中失訪人數23 人，占比12.2%，其中壯族失訪13例，瑤族3 例，其他民族失訪7 例。本次研究中，將上述患者分為三組分別為：壯族組、瑤族組和其他民族組。在終點事件統計中，局部復發有9 人，其中壯族5 例，瑤族2 例，其他民族2 例。遠處轉移45 人，其中壯族21 例，瑤族15 例，其他民族9 例。隨訪期間因乳腺癌死亡患者39 例，其中壯族22 例，瑤族11 例，其他民族6 例。

本次回歸性隨訪中患者年齡段為22-73 歲，中位年齡46.59 歲，年齡具體分布比例：其中已絕經患者為93 人，占比56.0%，其中包括2 名因其他疾病切除卵巢的患者。未絕經患者73 人，占比為44.0%。根據AJCC(美國腫瘤研究聯合委員會)乳腺癌分期標準進行TNM 分期，166 例少數民族乳腺癌患者中Ⅰ期36 例，Ⅱ期54 例，Ⅲ期76 例。

2.1 病理學特征

對于本次回顧性分析的所有病理結果均以腫瘤切除術后常規病理結果為準，穿刺和冰凍病理結果僅做參考。所有166 名患者浸潤性導管癌132例，粘液癌15 例，浸潤性小葉癌8 例，乳頭狀癌5例，髓樣癌2 例，硬癌1 例，腺癌1 例，鱗狀細胞癌和腺樣囊性癌各1 例，浸潤性特殊癌占比16.9%。其中浸潤性導管癌中有3 例為微浸潤，小葉癌有1 例。結合免疫組化及Fish 基因擴增檢驗發現Luminal A 型56 例，Luminal B 型50 例，Her-2 過表達型28 例；三陰型：32 例。激素受體依賴性占比為63.9%，ki-67 百分比大于14%有127 例，約占60.8%。115 例腋窩淋巴轉移陽性患者均性腋窩淋巴結清掃術，其中腋窩淋巴結轉移數目大于等于4 顆以上為50 例，淋巴結轉移數目最多的一位患者有33 顆淋巴結發現癌轉移。經統計分析發現：腫瘤大小(T 分期)和腋窩淋巴結狀況(N 分期)在不同民族分組中差異無統計學意義(P>0.05)。不同病理分子分型在不同民族分組中存在統計學差異，P值為0.03。見表1。

2.2 治療方法

2.2.1 手術治療

166 例乳腺癌患者中，有47 例患者初次就診時因腫過大失去手術機會或者保乳機會而先行新輔助或者解救化療。最終166 例患者均得以行根治性手術切除，乳腺癌改良根治術127 例，保留乳房的乳腺癌切除術22 例，保留乳房的乳腺癌切除術+腋窩淋巴結清掃術10 例，保留乳房的乳腺癌切除術+前哨淋巴結活檢術12 例，其他手術方式包括：根治性切除術+假體植或擴張器入術13 例，假體聯合自體組織瓣重建術2 例，帶蒂背闊肌乳房重建術2 例。手術效果較為理想，術中未見嚴重并發癥，術后常見并發癥主要有：3 例切口局部愈合不良或者小范圍皮膚壞死，經清創縫合后均可愈合；2 例假體植入后出現血清腫，1 例假體植入后伴感染，經治療后好轉。其他患者無明顯早期手術并發癥。經統計分析發現(見表2)，手術方式在不同民族組中差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 少數民族乳腺癌患者治療方法分析

2.2.2 化學治療

所有入組166 例患者中所有患者均接受化療，接受新輔助化療的患者55 例，約占33.13%，所有接受新輔助化療患者均達到部分緩解或者病理完全緩解，其中達到病理完全緩解患者15 例，約占9%。111 例患者接受術后輔助化療，因各種原因未能完成化療計劃的患者有11 例(但是完成4 個周期以上)，約占6.67%。具體化療方案均按《乳腺癌診療規范》制定。化療過程約84.3%患者發生各種不同程度不良反應，其中有34 例患者因出現Ⅳ°不良反應，有11 例患者因出現不良反應至化療藥物減量，最常見的為骨髓抑制和手足綜合癥。經統計分析發現(見表2)，化療強度在不同民族組中差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2.3 內分泌治療

本次觀察對象中有124 例激素受體陽性患者，均依據是否絕經給予內分泌治療。依據絕經狀態分別予三苯氧胺加或者芳香化酶抑制劑(AI)或者卵巢功能抑制+三苯氧胺或者卵巢功能抑制+AI。其中有9 例進行內分泌治療的患者接受卵巢切除手術抑制其功能(包括2 例術前因其他良性疾病切除卵巢)，16 例患者選擇藥物抑制卵巢功能。其中1 例患者內分泌治療半年后自行停藥出現局部復發； 2 例絕經前患者在藥物去勢治療后內分泌治療期間出現潮熱、煩躁、易疲勞等不適，隨訪期間對其調整內分泌治療方案，其不良反應明顯減輕和好轉。其他34 例內分泌治療患者有輕微的煩躁不適等癥狀。經統計分析發現(見表2)，內分泌治療方式在不同民族組中差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2.4 生存分析

2.2.4.1 總生存率(OS)分析

2014 年01 月01 日到2019 年07 月31 日 間 隨訪分析的166 例患者中，共40 例出現因乳腺癌死亡事件，最終計算得出1 年總生存率為97.59%，3 年總生存率為85.54%，5 年總生產率為75.90%。壯族組3 年OS 為86.25%，5 年OS 為73.75%；瑤族3 年OS為84.21%，5 年OS 為73.68%；其他民族3 年OS 為85.42%，5 年OS 為81.25%。總生存率在不同民族組間差異無統計學意義，P>0.05，見圖1。

2.2.4.2 無病生存率(DFS)分析

納入隨訪分析的166 例患者中，出現局部復發者為21 例，出現遠處轉移的患者為29 例，最終計算得出1 年無病生存率為95.15%，3 年無病生存率為80.72%，5 年無病生存率為71.08%。無病生存率在不同民族組間差異無統計學意義，P>0.05，見圖2。

2.2.4.3 通過log-rank 檢驗發現(見表3)

表3 不同組別間總生存率和無病生存率之間比較

不同民族組之間的OS 和DFS 差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2.4.4 通過COX 多因素風險分析提示(見表4)

表4 多變量COX 回歸分析預后因素

乳腺癌患者的T 分期、N 分期、以及是病理分子分型是OS 和DFS 獨立預后因素。化療周期數是乳腺癌患者OS 的獨立預后因素；內分泌治療方式不同是乳腺癌患者DFS 的獨立預后因素。

3 討論

乳腺癌是女性發病率最高惡性腫瘤，也是女性因癌癥死亡的首要原因。中國乳腺癌發病率的增速全球第一。隨著國家“健康中國2030”規劃綱要的提出，制定將總體癌癥5 年生存率提高15%目標[7]。為應對實現這一目標，近年來我國乳腺癌治療發生了許多積極變化。廣西地區地理環境相對封閉，社會經濟發展不均衡，少數民族散布聚居等特點，是乳腺癌可能出現腫瘤異質性和預后差異性特定因素[8]。所以聚焦探索廣西地區少數民族乳腺癌病理特征和生存預后有著很強的現實意義。

本次回顧性分析統計不同少數民族乳腺癌的發病人數，與以往報道不同是，本次報道少數民族大部分是人口總數少于萬人以下的少數民族，部分少數民族僅存在于廣西地區，如京族、水族等，是首次報道與描述該少數民族乳腺癌特征。其次我們描述本次調查對象病理學特征，人為設組并進行組間對比，結果顯示除了分子分型的病理學特征外，其他相關特征差異無統計學意義。但是和現有數據進行比較時，我們還是發現了一些問題。首先T分期偏高，T2 以上患者占據總人數的72.89%，明顯高于既往報道過的其他民族的[9]。隨著“兩癌篩查”普及以及農村女性參與程度的提高，廣西偏遠地區女性T 分期偏高這一現象有望得到緩解。相對T 分期明顯畸高，N 分期確趨于平緩，腋窩淋巴結陽性患者占比為69.27%，腋窩淋巴結4 枚以上患者占比30.12%，這與以往報道中腫瘤大小與淋巴結轉移狀態呈正相關的描述不符[10]。

目前有證據顯示乳腺腫瘤整形保乳術相對于乳房切除術在多個方面有著優勢[11]。本次回顧性分析發現約60%整形保乳術發生在2017-2019 年，隨著證據級別增強，后續整形保乳術開展會越來越多。化療是浸潤性乳腺癌全身治療的主要方法之一，臨床有效率可達到65%-90%，回顧性分析發現全部患者接受含蒽環和(或者)含有紫衫類化療藥物的一線方案[12]，未發現新輔助化療或者術后輔助化療疾病進展患者，全部入組患者對含蒽環和(或者)含有紫衫類化療藥物的一線方案敏感。當然在化療藥物敏感的同時，化療相關不良反應也呈現出來，觀察到最多的Ⅳ°不良反應是骨髓抑制和手足綜合征，是導致化療藥物減量和化療延遲的重要原因。對患者影響范圍最為廣泛最嚴重的不良反應為胃腸道不良反應，以致少數患者因此停用或放棄化療治療。內分泌治療是激素受體陽性乳腺癌患者重要的治療手段。部分患者在內分泌治療后逐漸出現對藥物的抵抗，出現這種耐藥的主要原因是雌激素表觀遺傳學的改變以及信號通路的異常[13,14]。本次觀察對象約74.70%HR 陽性患者接受內分泌治療，未出現患者因內分泌治療不良反應出現停藥或者中斷治療的現象。

本次回顧性分析統計發現廣西邊遠地區少數民族乳腺癌患者初次就診時局部腫物偏大、臨床分期偏晚，激素受體陽性患者比例較低，5 年總生存率和無病生存率低于全國平均水平[15]，同時各不同民族之間差異無統計學意義。雖然初診時基線存在一定差異，但是總的生存預后沒有與之對應的結果，該原因尚未研究清楚，需要進一步深入研究。