中國兒童幽門螺桿菌感染現狀及其影響因素的Meta分析

黎文鴻，李紫薇，汪娜，尹家祥

目前，諸多研究已經證實幽門螺桿菌感染是胃癌發生的始動因素，與胃癌的發生密切相關；WHO將幽門螺桿菌列為胃癌的Ⅰ類致癌原［1］。中國是胃癌高發國家，也是幽門螺桿菌的高感染國家［2］。幽門螺桿菌感染的發生與地區經濟水平、衛生條件，以及個人健康狀況、生活習慣等因素關系密切［3］。由于兒童群體免疫力差、胃黏膜屏障保護功能較弱，幽門螺桿菌進入兒童胃內后，很難被自然清除［3］。幽門螺桿菌感染會影響身體吸收營養元素的能力，進而對兒童的生長發育造成不良影響［3］。因此，了解中國兒童幽門螺桿菌感染情況及其影響因素，并積極采取有力措施預防與控制幽門螺桿菌感染，對于保障兒童健康成長具有重要意義。目前，有關我國兒童幽門螺桿菌感染現狀及其影響因素的研究較少，并且受研究方案設計、調查地域、調查對象群體特征等因素的影響，不同研究結果之間存在較大差異。因此，本文通過收集整理、評價兒童幽門螺桿菌感染相關文獻，并進行Meta分析，旨在了解我國兒童幽門螺桿菌感染現狀，分析兒童幽門螺桿菌感染的影響因素，為兒童幽門螺桿菌感染的預防提供流行病學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）研究對象為中國大陸地區年齡≤15歲的兒童自然人群；（2）研究類型為觀察性研究，包括隊列研究、病例對照研究和橫斷面研究；（3）研究內容為兒童幽門螺桿菌感染現狀及其影響/預測因素；（4）研究明確交代了調查地點、人群特征、樣本總量、感染例數等內容；（5）研究明確報告了幽門螺桿菌感染的檢測方法，包括幽門螺桿菌IgG抗體（Hp-IgG）檢測或幽門螺桿菌糞便抗原檢測（Hp-SAT）。排除標準：（1）非中、英文文獻；（2）以住院或門診患兒作為研究對象的文獻；（3）重復發表的文獻；（4）數據無法完整提取/有明顯錯誤的文獻；（5）綜述、系統評價、會議論文、以摘要形式發表的研究成果。

1.2 文獻檢索策略 于2021年6月，計算機檢索PubMed、EmBase、the Cochrane Library、中國知網、維普中文科技期刊全文數據庫和萬方數據知識服務平臺，獲取有關中國兒童幽門螺桿菌感染現狀及其影響因素的研究，檢索時限均為建庫至2021年6月。中文檢索詞包括：兒童、幽門螺桿菌、幽門螺旋桿菌、調查。英文檢索詞包括：children、Helicobacter pylori、China。以PubMed為例，具體檢索策略為：（children［All Fields］）AND（Helicobacter pylori［All Fields］）AND（China［All Fields］）。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如有不同意見，則通過討論達成一致意見或者與第3方協商解決。文獻篩選時，首先閱讀文題和摘要（初篩），在排除明顯不相關的文獻后，進一步通讀全文根據納入和排除標準以最終確定是否納入（復篩）。資料提取內容主要包括：第一作者、發表年份、地區、研究類型、抽樣方法、研究群體、年齡、樣本量、幽門螺桿菌感染例數、檢測方法、報告的影響因素。

1.4 納入研究的偏倚風險評價 由2名研究者獨立采用LONEY等［4］研制的疾病感染率或發病率研究偏倚風險評價標準對納入研究進行偏倚風險評價，若有不同意見，則通過討論達成一致意見，或由第3方做出最終裁決。評價標準由8個條目組成：（1）研究樣本是隨機樣本，或者樣本即為總體；（2）研究是否采用無偏的樣本框架（如普查數據）；（3）是否有充足的樣本量（>300）；（4）是否采用客觀、適宜和標準的方法來測量健康結局；（5）健康結局評估人員基線資料是否具有可比性；（6）足夠的應答率（>70%），是否描述了無應答人員的信息；（7）結果是否以置信區間或亞組分析的形式詳細給出；（8）研究對象設定的詳細描述。各條目采用“是”“否”進行評價，計分方式為“是”計1分，“否”計0分，各條目得分相加即為總分，得分范圍為0～8分，得分越高說明納入的文獻偏倚風險越低。設定0～3分為低質量，4～6分為中等質量，7～8分為高質量。

1.5 統計學方法 運用R 4.1.0軟件進行統計分析，納入研究間的異質性采用Q檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.10），同時結合I2定量判斷異質性大小。當P>0.100且I2<50%時，提示研究間同質性較好，則采用固定效應模型進行Meta分析；若I2≥50%且P≤0.100，可認為研究間異質性較大，則采用隨機效應模型進行Meta分析。計算每項研究效應量的權重，利用廣義倒方差模型對兒童幽門螺桿菌感染率，以及兒童幽門螺桿菌感染影響因素的比值比（OR）及其95%置信區間（CI）進行合并。計算中國兒童幽門螺桿菌合并感染率及其95%CI時，若各研究間異質性較大，在采用隨機效應模型進行Meta分析的基礎上，根據地理區域（按地理位置分華東、華北、東北、中南、西南、西北6個大區）、城市經濟水平、文獻發表時間（2010年及以前、2010年后）和幽門螺桿菌感染檢測方法（Hp-IgG檢測、Hp-SAT）進行亞組分析和單因素Meta回歸，進一步尋找異質性的來源。計算各亞組的兒童幽門螺桿菌感染率及其95%CI，采用χ2檢驗比較不同組別兒童幽門螺桿菌感染率，采用趨勢χ2檢驗分析兒童幽門螺桿菌感染率隨城市經濟水平變化的情況。此外，通過敏感性分析評價兒童幽門螺桿菌感染率Meta分析結果的穩定性，采用Egger's檢驗評估發表偏倚。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 初檢共獲得文獻826篇〔PubMed（n=293）、EmBase（n=51）、the Cochrane Library（n=6）、中國知網（n=120）、維普中文科技期刊全文數據庫（n=96）和萬方數據知識服務平臺（n=260）〕，去重后剩余文獻341篇。經過初篩后納入文獻118篇（剔除綜述及系統評價文獻143篇、原始數據無法提取的文獻27篇、僅以住院或門診患兒為研究對象的文獻53篇），然后通讀全文根據納入和排除標準進行復篩，剔除不符合納入標準的文獻81篇（非觀察性研究文獻17篇、未詳細說明調查地點及人群特征的文獻22篇、檢測方法非Hp-IgG檢測或Hp-SAT的文獻38篇、重復發表文獻4篇），最終納入符合標準的文獻37篇［5-41］，其中中文文獻36 篇［5-19，21-41］、英文文獻 1 篇［20］。

2.2 納入研究的一般特征與偏倚風險評價結果 37篇文獻來自18個省份，其中13篇［6，8，11，14，18，20-21，23，27，31，34，37，39］來自華東地區（滬、蘇、浙、皖、魯），4篇［20，24，29，36］來自華北地區（京），2篇［12，35］來自東北地區（遼、吉），11篇［10，16-17，22，25-28，30，32，41］來自中南地區（豫、湘、閩、桂、粵），3篇［15，33，40］來自西南地區（川、滇），6篇［5，7，9，13，19，38］來自西北地區（陜、甘、新）；2篇文獻［20，27］的調查樣本來源于兩個不同省份的城市。總樣本量為40 786例，其中11 267例兒童感染幽門螺桿菌；納入文獻的樣本量最大為8 161例，最小為132例。27 篇文獻［5-9，12-18，20-24，26，28-30，33-36，39，41］將采樣點設置在幼兒園或者中小學，10 篇文獻［10-11，19，25，27，31-32，37-38，40］將市內兒童居民作為研究對象；15 篇［7-8，12，14-16，21-24，28，31，35，38-39］為高質量文獻，22 篇［5-6，9-11，13，17-20，25-27，29-30，32-34，36-37，40-41］為中等質量文獻。納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果見表1。

表1 納入文獻的基本特征及質量評估結果Table 1 Basic characteristics and quality assessment of the included studies

2.3 我國兒童幽門螺桿菌感染率 異質性檢驗結果顯示I2=99%、P<0.001，故采用隨機效應模型進行合并分析。結果顯示我國兒童幽門螺桿菌的感染率為30.31%〔95%CI（25.72%，35.10%）〕，見圖1。

圖 1 中國兒童幽門螺桿菌感染率的Meta分析森林圖Figure 1 Forest plot of overall Helicobacter pylori infection prevalence among children in China

2.4 中國兒童幽門螺桿菌感染率Meta分析的亞組及單因素Meta回歸分析 亞組分析結果顯示：不同地理區域、文獻發表時間段、檢測方法（下）兒童幽門螺桿菌感染率比較，差異有統計學意義（P<0.05），且隨著城市經濟水平［42］的下降，兒童幽門螺桿菌感染率呈上升趨勢（χ2趨勢=465.955，P<0.001）。具體來看：地理區域方面，西南地區兒童幽門螺桿菌感染率最低，為15.18%〔95%CI（9.58%，21.79%）〕，西北地區兒童幽門螺桿菌感染率最高，為40.09%〔95%CI（25.74%，55.37%）〕；2010年及以前報告的兒童幽門螺桿菌感染率高于2010年后報告的兒童幽門螺桿菌感染率；基于Hp-IgG檢測測算出的兒童幽門螺桿菌感染率比基于Hp-SAT測算出的兒童幽門螺桿菌感染率高，見表2。亞組分析結果提示各亞組間仍具有較大異質性。以兒童幽門螺桿菌感染率為因變量（賦值：原值進入），以地理區域、城市經濟水平、文獻發表時間、檢測方法為自變量，采用單因素Meta回歸進一步探索異質性的來源。單因素Meta回歸結果顯示，城市經濟水平對兒童幽門螺桿菌感染率水平有影響（P<0.05），見表3。

表2 中國兒童幽門螺桿菌感染率亞組分析結果Table 2 Subgroup analysis of Helicobacter pylori infection prevalence among children in China

表3 中國兒童幽門螺桿菌感染率影響因素的單因素Meta回歸分析Table 3 Univariate Meta-regression for Helicobacter pylori infection prevalence among Chinese children

2.5 敏感性分析 采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結果顯示兒童幽門螺桿菌感染率為29.00%～31.00%，與30.31%相較，無明顯改變，提示Meta分析結果的穩定性較好，見圖2。

圖2 中國兒童幽門螺桿菌感染率敏感性分析（依次排除單個研究）Figure 2 Leave-one-out sensitivity analysis for included studies about Helicobacter pylori infection prevalence among children in China

2.6 兒童感染幽門螺桿菌率影響因素的Meta分析 Meta分析結果顯示：居住地為城市〔OR（95%CI）=0.63（0.56，0.71）〕、勤洗手〔OR（95%CI）=0.36（0.18，0.69）〕是兒童感染幽門螺桿菌的保護因素（P<0.05）；較差的居住條件〔OR（95%CI）=1.47（1.09，2.00）〕、口嚼食物喂養史〔OR（95%CI）=2.88（1.80，4.60）〕、兒童有消化道癥狀〔OR（95%CI）=1.56（1.01，2.43）〕、家庭成員有消化道癥狀〔OR（95%CI）=2.23（1.68，2.98）〕、有啃食手指/玩具的習慣〔OR（95%CI）=3.64（2.10，6.32）〕、共用洗漱用具〔OR（95%CI）=2.54（2.54，5.73）〕是兒童感染幽門螺桿菌的危險因素（P<0.05）；尚不能認為性別、父母受教育程度、飼養寵物或家畜對兒童感染幽門螺桿菌有影響（P>0.05），見表4。因不同研究在進行兒童感染幽門螺桿菌影響因素的Logistic回歸分析時，對年齡這一變量所采用的賦值方式存在較大差異（如原值進入、二分類、有序多分類），故未能對年齡這一變量進行Meta分析，采用趨勢χ2檢驗分析兒童感染幽門螺桿菌感染率隨年齡的變化趨勢。結果顯示：11～15歲兒童幽門螺桿菌感染率最高，為35.31%〔95%CI（29.43%，41.67%）〕，4～5歲兒童幽門螺桿菌感染率最低，為15.69%〔95%CI（10.10%，23.57%）〕，兒童幽門螺桿菌感染率隨著其年齡增長呈上升趨勢（χ2趨勢=416.923，P<0.001），見表5。

表4 中國兒童幽門螺桿菌感染影響因素的Meta分析Table 4 Meta-analysis of associated risk factors for Helicobacter pylori infection among Chinese children

表5 不同年齡段兒童幽門螺桿菌感染率的Meta分析結果Table 5 Results of meta-analysis of Helicobacter pylori prevalence in Chinese children by age group

2.7 發表偏倚 對兒童幽門螺桿菌感染率，以及兒童幽門螺桿菌感染影響因素的OR及其95%CI進行合并時，均進行了Egger's檢驗，檢驗結果顯示上述結局指標均不存在發表偏倚。其中對兒童幽門螺桿菌感染率進行的Egger's檢驗結果顯示：t=1.703，P=0.097。

3 討論

幽門螺桿菌是威脅人類健康的主要病原體之一，被世界衛生組織列為一類致癌物［43］。研究表明幽門螺桿菌感染大多發生在兒童時期，≤5歲兒童更易受不良生活環境和生活方式的影響而發生感染。兒童期是個體生長發育的關鍵階段［44］，在這一階段感染幽門螺桿菌可能會使個體出現生長發育障礙［45-47］。且由于兒童群體的特殊性，其感染幽門螺桿菌后，可供其選擇的治療方法有限；再加上兒童服藥依從性差，這也易導致治療失敗，并使幽門螺桿菌的耐藥性增強，最終影響藥物治療的效果。因此，科學管理、預防幽門螺桿菌感染對于兒童至關重要。

Meta分析結果顯示，我國兒童幽門螺桿菌的感染率為30.31%，且隨著兒童年齡的增長呈上升趨勢，這與李興川等［48］的研究結果相一致。其研究結果顯示，我國自然兒童及青少年幽門螺桿菌的感染率為29%，其中2～5歲兒童的感染率為8%，6～10歲兒童的感染率為19%，11～15歲兒童的感染率為26%。本研究不同年齡段兒童的幽門螺桿菌感染率與SHU等［49］的研究結果接近，其研究結果顯示，2007—2014年我國兒童幽門螺桿菌的感染率為19%，3～7歲兒童的感染率約為15%，7～11歲兒童的感染率約為20%，12～17歲兒童的感染率約為26%。但是這兩個研究采用的幽門螺桿菌感染檢測方法均為尿素呼氣試驗（UBT）。13C-或14C-UBT被認為是非侵入性診斷幽門螺桿菌感染的“金標準”［50］。該方法已被證明在成人幽門螺桿菌感染診斷中具有較高的靈敏度和特異度，但其在兒童群體中的適用性不足。究其原因，可能與為成人研制和開發的用于避免口腔細菌產生的尿素酶干擾檢測結果的尿素膠囊在嬰兒和幼兒中的應用效果欠佳有關。同時，受人體特征及年齡的影響，體質量較輕、身高較矮的兒童CO2產生量較低，這也易導致檢測結果出現假陰性。本研究所涉及的Hp-SAT、Hp-IgG檢測兩種檢測方法的準確性相近，且是用于有效診斷兒童幽門螺桿菌感染的無創性手段，靈敏度和特異度均可達80%以上［51-52］。因此，本研究中的兒童幽門螺桿菌感染率Meta分析結果更能真實反映我國兒童幽門螺桿菌感染現狀。

亞組分析結果顯示，不同地理區域、文獻發表時間段、檢測方法（下）兒童幽門螺桿菌感染率比較，差異有統計學意義，且隨著城市經濟水平的下降，兒童幽門螺桿菌感染率呈上升趨勢。雖然不同地理區域兒童幽門螺桿菌感染率比較，差異有統計學意義，但是感染率的分布無規律，這可能是因為本研究納入文獻的發表時間跨度較大，且針對部分地區兒童幽門螺桿菌感染狀況的研究尚不充分，故結果可能無法反映部分地區兒童幽門螺桿菌感染率的真實水平。從文獻發表時間上來看，2010年后我國兒童幽門螺桿菌感染率較2010年及以前明顯下降，這可能與我國近年來經濟快速發展、衛生條件及居民生活條件得到明顯改善有關。從檢測方法上看，雖然基于Hp-IgG檢測測算出的兒童幽門螺桿菌感染率比基于Hp-SAT測算出的結果高，但本研究未將不同檢測方法下兒童幽門螺桿菌感染率按年齡、地理位置、城市經濟水平、文獻發表時間等因素進行分層分析，故統計學差異的產生也可能與兒童群體本身特征有關，而并非是因為兩種檢測方法間存在較大的異質性。從城市經濟水平上看，城市經濟水平越高，兒童幽門螺桿菌感染率越低。城市經濟水平越高，城市衛生狀況、居民生活條件越好，對健康教育的重視程度越高，進而更有利于兒童幽門螺桿菌感染的預防。影響因素Meta分析結果顯示，居住地為城市、勤洗手是兒童感染幽門螺桿菌的保護因素；較差的居住條件、口嚼食物喂養史、有啃食手指/玩具的習慣、共用洗漱用具、兒童有消化道癥狀、家庭成員有消化道癥狀是兒童感染幽門螺桿菌的危險因素。幽門螺桿菌在人群中的主要傳播途徑為糞-口傳播或口-口傳播，在良好的居住環境、衛生條件下，兒童可以便捷地獲得干凈的水和食物，這將有助于預防兒童幽門螺桿菌感染的發生，而不良的生活習慣，如口嚼食物喂養、啃食手指/玩具、共用洗漱用具，則增加了兒童通過糞-口或者口-口途徑感染幽門螺桿菌的風險。

本研究也存在一定的局限性和不足之處。首先，由于本研究納入的文獻均為橫斷面調查研究，信息偏倚是其難以避免的一種偏倚；受調查地點、抽樣方法、樣本年齡構成等因素的影響，研究間的異質性較大。其次，目前用于檢測兒童幽門螺桿菌感染的方法較多，常用的方法以非侵入性試驗為主，主要包括UBT、Hp-SAT、Hp-IgG檢測及聚合酶鏈反應（PCR）檢測等。考慮到不同方法在檢測靈敏度與特異度上存在較大差異、基于不同檢測方法得到的研究結果難以進行合并分析，為了納入更多的文獻、保證Meta分析結果能較為全面地反映我國兒童幽門螺桿菌的感染率，本研究選擇了檢測靈敏度和特異度差異小、準確性較為接近的Hp-IgG檢測和Hp-SAT作為檢測方法［53］。但不同檢測方法間始終存在著差異，這也導致了不同檢測方法下兒童幽門螺桿菌合并感染率存在差異。再次，由于納入的大部分文獻采用的是整群抽樣方法，各研究在樣本年齡構成方面有較大差異，這也是造成研究間異質性較大的原因之一。最后，為了保證納入的研究具有較好的代表性，本文納入研究的調查對象均為來自學校和社區的兒童，這樣的篩選標準有助于減少選擇偏倚，但難免導致將醫院、婦幼保健院等作為研究場所的高質量文獻被排除。

綜上，目前我國兒童幽門螺桿菌感染率約為30.31%，且隨著兒童年齡的增長，幽門螺桿菌的感染率逐漸上升，其中4～5歲兒童的感染率最低，為15.69%，11～15歲兒童的感染率最高，約為35.00%。農村和經濟發展較為滯后地區的兒童及個人或家庭成員衛生習慣不良的兒童感染幽門螺桿菌的危險性更大。應加強對此類（地區）兒童的幽門螺桿菌感染篩查工作，同時也應積極宣傳口嚼食物喂養、共用洗漱用具、兒童啃食手指/玩具等因素對兒童感染幽門螺桿菌的影響，以及改善居住環境、勤洗手對兒童的保護作用。

作者貢獻：黎文鴻提出文章選題，負責制訂檢索流程、檢索文獻、論文撰寫及核修；黎文鴻、李紫薇、汪娜負責文獻檢索與收集、文獻內容及數據提取和整理、統計學處理；尹家祥負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。