腦卒中病人發生胃腸功能紊亂風險預警模型的構建

陳 敏，蔡文智，陳 玲，蔡詩瑩，蘇 丹，任東林

1.南方醫科大學深圳醫院，廣東 518101；2.南方醫科大學護理學院；3.深圳市寶安區福永人民醫院；4.中山大學附屬第六醫院

隨著我國社會老齡化形勢的不斷加劇，腦卒中已經成為我國最常見的急性腦血管疾病之一，具有高發病率、高致殘率和高死亡率的特點[1]。根據不同發病機制，腦卒中可分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中，其導致的腦組織損傷進而引起的一系列神經功能缺損癥狀是其共同的病理基礎和臨床表現特征，其中部分病人可在腦卒中急性期因嚴重的神經功能損傷而死亡，而更多的病人則是在渡過急性期后由于各種腦卒中并發癥的出現導致生活質量下降，壽命縮短[2]。其中以便秘、腹脹、嘔吐及消化道出血等為特征的胃腸功能紊亂是腦卒中病人最常見的并發癥之一。國外研究發現，腦卒中后胃腸功能紊亂的發生率為30%～50%[3]，而我國的一項流行病學調查發現，其發生率可高達63%[4]。目前，普遍認為腦卒中后病人胃腸功能紊亂并不會對生命造成直接威脅，但由于病人營養物質攝入障礙可明顯影響神經功能的恢復，而且還會引發腸屏障功能改變，是引發其他醫源性疾病甚至死亡的重要誘因[5]。因此，加強對腦卒中病人胃腸功能紊亂的預測，進而采取個體化的干預措施，對于提高腦卒中治療效果、改善病人生活質量具有重要臨床意義。本研究擬將我院收治的腦卒中病人作為研究對象，通過構建列線圖模型，將風險因素定量化，預測病人急性期胃腸功能紊亂的發生風險，以期為臨床針對該類病人的早期篩查和治療提供參考，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2019 年1 月—2021 年7 月我院神經內科或神經外科收治的腦卒中病人398 例作為研究對象，根據病人住院期間是否并發胃腸功能紊亂，分為胃腸功能紊亂組和胃腸功能正常組。納入標準：①所有病人經頭顱影像學（CT 或MRI）檢查，結果提示為腦出血或腦梗死，且符合《中國腦出血診治指南（2019）》或《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2018）》中的相關臨床診斷標準；②以病人出現下列任何一項臨床癥狀或體征判斷為胃腸功能紊亂（腦卒中急性期相關的神經性惡心、嘔吐等消化道癥狀除外），包括食欲減退、腹脹、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘或消化道出血（包括嘔血和便血）；③病人腦卒中為首次發病，發病至就診時間≤24 h，住院時間不少于14 d，且住院期間臨床檢查資料完整。排除標準：①病人就診前合并有胃十二指腸潰瘍、消化道腫瘤或肝硬化等消化道疾病；②混合型腦卒中病人；③因消化道感染引起的胃腸道功能紊亂；④病人伴有嚴重的心功能不全、肝腎功能障礙、血液系統疾病或惡性腫瘤性疾病等。

1.2 臨床資料收集方法及內容 于我院電子病歷系統中收集病人相關臨床資料，收集過程均由同一研究團隊完成。①一般臨床資料：包括病人性別、年齡、體質指數（BMI）、吸煙史、飲酒史、是否合并高血壓或糖尿病等；②發病特點和治療方法資料：包括病人入院時美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分、腦卒中類型、腦卒中部位及住院期間管飼方式等；③實驗室檢查指標：包括血白細胞計數（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血管活性肽、胃泌素（GAS）、肌酐（Scr）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、白蛋白（ALB）及C 反應蛋白（CRP）等。

1.3 統計學方法 采用SPSS 23.0 軟件對數據進行分析。定性資料采用例數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。定量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。然后采用二元Logistic 回歸分析篩選腦卒中病人合并胃腸功能紊亂的獨立危險因素，最后通過R（Version 3.5.3）軟件和rms 程序包建立列線圖模型。列線圖模型內部驗證采用Bootstrap 自舉法，模型預測能力通過一致性指數（C-index）和校正曲線進行評估。

2 結果

2.1 腦卒中病人一般資料及胃腸功能紊亂發生情況 398 例腦卒中病人中，腦出血71 例（17.8%），腦梗死327 例（82.2%）；男243 例（61.1%），女155 例（38.9%）；年齡32～81（62.17±13.74）歲。192 例病人在住院期間發生胃腸道功能紊亂，發生率為48.2%，其中食欲減退152 例次，腹脹136 例次，惡心173 例次，嘔吐116 例次，腹瀉96 例次，便秘77 例次，消化道出血21例次。

2.2 腦卒中病人發生胃腸功能紊亂影響因素的單因素分析（見表1）

表1 腦卒中病人發生胃腸功能紊亂影響因素的單因素分析

（續表）

2.3 腦卒中病人發生胃腸功能紊亂影響因素的多因素分析 以病人住院期間是否發生胃腸功能紊亂作為因變量，單因素分析中有統計學意義的因素作為自變量，定量資料變量賦原值，定性資料各變量賦值情況見表2，進行二元Logistic 回歸分析，結果發現，在控制其他混雜因素的前提下，合并糖尿病、采用鼻胃管管飼方式、血管活性肽升高、NIHSS 評分升高及腦卒中部位位于丘腦、小腦或腦干是腦卒中病人發生胃腸功能紊亂的獨立危險因素（P＜0.05），而血胃泌素水平升高是其保護性因素（P＜0.05）。詳見表3。進一步對NIHSS評分、血管活性肽水平、血胃泌素水平行ROC 曲線分析，計算最大約登指數確定其最佳診斷界值，結果發現上述指標的最大約登指數分別為0.420，0.673 和0.812，最 佳 診 斷 指 界 值 分 別 為9.5 分、8.00 ng/L 和3.29 ng/L。

表2 自變量賦值情況

表3 腦卒中病人發生胃腸功能紊亂影響因素的二元Logistic 回歸分析結果

2.4 腦卒中病人發生胃腸功能紊亂風險預警模型的建立與應用 將回歸分析得到的6 個變量通過R 軟件rms 程序包建立腦卒中病人發生胃腸道功能紊亂風險預測列線圖（見圖1）。實際臨床應用中醫務人員可對病人潛在的風險因素進行評估，并在圖1 中的各預測因素找到其對應數值，將各預測因素得分相加即可得到總分，最后將總分在發生風險數軸上讀數，即為該病 人發生胃腸功能紊亂的風險系數。

圖1 腦卒中病人發生胃腸功能紊亂風險預警列線圖

2.5 腦卒中病人發生胃腸功能紊亂風險預警模型的效應評價 對上述列線圖模型進行內部驗證，采用C-index對模型進行評價，結果發現初始列線圖的C-index為0.952（見圖2），通過1 000 次Bootstrap 法對模型進行驗證后，C-index 為0.946（見圖3），且校正曲線顯示模型預測值和觀察值具有一定的相關性（見圖4），說明該模型對預測腦卒中病人發生胃腸道功能紊亂的概率與實際發生概率具有較高的一致性。

圖2 初始列線圖模型的ROC 曲線

圖3 Bootstrap 法驗證后列線圖模型的ROC 曲線

圖4 腦卒中病人發生胃腸功能紊亂的校正曲線驗證

3 討論

隨著全球社會老齡化形勢的不斷加劇，腦卒中的發病率正逐年上升，已經成為影響人類壽命和傷殘的重要腦血管疾病。我國流行病學調查研究表明，在20歲以上的成年人中，腦卒中的發病率約為246.8/10 萬人年，而死亡率高達114.8/10 萬人年[6]。部分存活病人在度過危險期后，又可出現神經系統、內分泌系統及代謝紊亂等并發癥，其中胃腸道功能障礙是發生率最高的并發癥之一[7]。胃腸道功能障礙不僅可導致病人出現營養供給問題，影響神經功能的恢復，而且也是發生胃腸激素紊亂的重要誘因，甚至導致腸道菌群/毒素移位和全身炎性反應綜合征，危及病人生命[8-9]。近年來，較多學者針對腦卒中病人發生胃腸功能紊亂的危險因素進行了分析，然而，胃腸功能紊亂的發生往往是多種因素共同作用下的結果，且各因素在胃腸道障礙的發生和發展過程中的作用可能不同，因此單獨分析某個因素可能無法準確對腦卒中病人發生胃腸道功能紊亂做出預測，臨床可操作性欠佳。本研究采用列線圖模型，將可能導致病人發生胃腸道功能紊亂的危險因素定量化，綜合考察各因素在其發生和發展過程中的作用，通過簡單計算即可得出發生概率，具有快速、直觀、精確的優勢。

3.1 血管活性肽及胃泌素水平是腦卒中病人發生胃腸功能紊亂的影響因素 血管活性肽主要由腸神經元細胞分泌，并作為一種神經遞質廣泛參與腸神經系統的調控，胃泌素主要由胃壁或腸壁G 細胞分泌，可作用于整個消化道，是機體調節胃腸道蠕動的重要激素，也是反映胃腸道功能狀態的重要血清指標志物[10]。研究表明，生理劑量的胃泌素可直接作用于胃體和胃竇部的環形肌和縱行肌，并可增加乙狀結腸和直腸的鋒電位，促進胃腸道肌肉的收縮和運動，在維持胃腸道正常運動方面發揮重要作用[11]。本研究發現，合并胃腸道功能紊亂的腦卒中病人中血清血管活性肽水平明顯增高，且是該類病人發生胃腸道功障礙的獨立危險因素，提示其可能在腦卒中病人發生胃腸功能紊亂中發揮重要作用。蔣蘇等[12]觀察了缺血性腦卒中病人血清胃腸激素水平與胃腸功能紊亂的關系，結果發現，合并胃腸功能障礙的腦卒中病人血清胃泌素水平顯著低于胃腸功能正常的病人，與張艷凱等[13]研究結果一致。然而，目前關于腦卒中病人血管活性肽及胃泌素水平對胃腸功能紊亂預測的最佳診斷界值尚未檢索到。本研究根據最大約登指數得出血清血管活性肽水平最佳診斷界值為8.00 ng/L，即當病人血清血管活性肽水平高于該值時提示發生胃腸功能紊亂的風險將顯著增加，臨床中對該類病人應重點關注。

3.2 NIHSS 評分及腦卒中部位是腦卒中病人發生胃腸功能紊亂的影響因素 本研究結果顯示，合并有胃腸功能紊亂的腦卒中病人NIHSS 評分明顯升高，且ROC 分析進一步表明NIHSS 評分高于9.5 分的病人發生胃腸功能紊亂的風險將顯著增加，提示腦卒中病人發生胃腸功能紊亂很可能與病人神經功能缺損程度有關。原因可能是：神經功能缺損更嚴重的病人預后往往較差，康復時間更長，而長期行動不便及言語不利可能進一步導致病人出現抑郁和焦慮心理，而心理障礙則是引起機體發生消化不良和食欲缺乏等胃腸功能紊亂的重要誘因[14]。汪泳等[15]在腦卒中胃腸功能紊亂的危險因素分析中同樣發現，NIHSS 評分是導致病人發生胃腸功能障礙的獨立危險因素。研究表明，腦卒中部位位于丘腦、小腦或腦干的病人病情更加嚴重，NIHSS 評分也明顯高于其他腦卒中部位的病人[16]。本研究還發現，腦卒中部位位于丘腦、小腦或腦干的病人更易合并胃腸功能紊亂，其主要原因很可能與該類病人神經功能缺損更加嚴重有關。除此之外，人體的嘔吐中樞及消化道化學感受器均主要位于腦干延髓也可能是該腦卒中部位更易誘發胃腸道功能紊亂的原因之一。

3.3 合并糖尿病及采用鼻胃管管飼是腦卒中病人發生胃腸功能紊亂的影響因素 本研究結果還顯示，合并糖尿病是腦卒中病人發生胃腸功能紊亂的獨立危險因素。研究表明，糖尿病是誘發胃腸道功能紊亂的重要因素，多數糖尿病病人在沒有出現胃腸道癥狀前已經存在胃排空延遲和胃腸道壓力異常現象，而隨著糖尿病病程的進展，腸壁和胃黏膜毛細血管內皮可發生損傷，導致毛細血管擴張及黏膜下肌層血管管壁增厚，管腔狹窄，血供減少，胃腸動力隨之減弱[17-18]。史盛梅等[19]比較了缺血性腦卒中病人中合并胃腸功能紊亂和胃腸功能正常病人的血糖水平，結果發現前者血糖水平明顯增高，且大部分病人均為2 型糖尿病病人，與本研究結果一致。鼻胃管和鼻空腸管是腸內營養的不同管飼方式，本研究發現，采用鼻胃管的腦卒中病人更易并發胃腸功能紊亂。譚繼平等[20]采用系統性評價方法比較了鼻胃管和鼻空腸管對腦卒中病人胃腸道并發癥的發生率，結果發現采用鼻胃管腦卒中病人腹瀉、腹脹及嘔吐的發生率顯著高于鼻空腸管病人，認為采用鼻空腸管腸內營養方式更能改善腦卒中病人預后。

4 小結

綜上所述，腦卒中病人腦卒中部位、腸內營養管飼方式、是否合并糖尿病、NIHSS 評分、血管活性肽水平、血胃泌素水平與其胃腸功能紊亂的發生存在密切關系。基于以上風險因素建立的列線圖模型具有較高的診斷效能，但本研究樣為單中心，研究樣本數量有限，仍需多中心、大樣本研究進一步證實。