老年中危胃間質瘤病人臨床病理特征及預后

任喜梅 楊金萍 倪牧含 劉金燕 鄭暢 王亞楠 王雷 徐桂芳

胃腸道間質瘤是最常見的間葉源性胃腸道腫瘤，超過50%發生于胃，發病高峰年齡為58～74歲，免疫組化常顯示CD117 和DOG1陽性[1]。根據改良版2008 NIH(National Institutes of Health)共識：胃間質瘤大小≤5 cm，核分裂像計數為6～10/50高倍鏡視野(HPF)，或胃間質瘤大小為6～10 cm，核分裂像計數≤5/50HPF者為中度侵襲危險性[2]。根據NCCN(National Comprehensive Cancer Network)建議，所有≥2 cm的胃間質瘤都應手術切除，其主要方法是開腹和腹腔鏡手術[3]。已有多項研究表明，內鏡手術是治療胃間質瘤安全有效的方法[4-5]。老年人通常比年輕人有更多的合并癥(如高血壓、糖尿病、冠心病、腎功能不全、COPD等)，更容易出現術后并發癥[7]。伊馬替尼是治療胃間質瘤的一線藥物，對于中危胃間質瘤，手術切除后是否使用伊馬替尼治療并沒有明確共識，且伊馬替尼不良反應較明顯，發生率較高，老年人可能更難以耐受[8]。綜上，本研究希望通過分析老年中危胃間質瘤病人的臨床病理特征、治療方法、長期預后，以期為老年中危胃間質瘤病人的臨床決策提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集南京大學醫學院附屬鼓樓醫院2009年12月至2020年7月接受治療的老年中危胃間質瘤病人的電子病歷，其手術切除標本經2名病理學家診斷為局限性原發性胃間質瘤。納入標準：(1)年齡≥60歲；(2)腫瘤在胃內生長；(3)術前影像學檢查無腫瘤轉移證據；(4)根據改良2008 NIH共識確定為中度危險度。排除標準：(1)年齡<60歲；(2)合并惡性腫瘤(直腸癌、肺癌、喉癌、腎癌、膽管癌)者；(3)失訪者。最終納入62例病人。

1.2 治療方法 62例病人均在氣管插管全麻下進行手術。其中49例行外科手術，13例行內鏡手術，手術均按照標準步驟進行，遵循“完整大體切除，無腫瘤破裂”的原則。外科手術方式包括傳統的開腹手術及腹腔鏡手術。內鏡手術方式包括內鏡黏膜下剝離術(ESD)、內鏡全層切除術、內鏡黏膜下腫瘤挖除術。ESD具體手術步驟參照既往報道方法進行[9]。

根據病人自身意愿以及主管醫生的意見共同決策是否應用伊馬替尼。最終有26例病人術后接受藥物治療(伊馬替尼用藥劑量為400 mg/d)。

1.3 觀察指標及隨訪 收集臨床病理數據，包括性別、年齡、腫瘤位置、最大直徑和病理資料。記錄手術時間、首次排氣、首次進流質時間、術后住院時間、總住院天數、住院費用和圍手術期并發癥。采用電話隨訪，隨訪截止日期為2021年8月28日。隨訪內容包括隨訪時間(定義為手術時間至隨訪截止日期或者病人死亡時間)、復發和轉移或死亡情況。R0切除定義為顯微鏡下切緣陰性，R1切除定義為顯微鏡下切緣陽性[3]。

1.4 統計學方法 所有數據管理和統計分析均采用SPSS 23.0軟件進行。計量資料采用均數±標準差(±s)表示。計數資料采用頻數和百分比表示,組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法進行分析。采用Kaplan-Meier繪制長期生存曲線。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 老年中危胃間質瘤病人臨床病理特征 入組對象年齡60～78歲，平均(67.7±5.3)歲，臨床表現主要為體檢發現24例(38.7%)、腹部不適30例(48.4%)。病變部位以胃上及胃中1/3多見，平均直徑為(5.4±2.3)cm。其余特征見表1。

2.2 內鏡和外科手術治療病人的病理特征 內鏡下切除的13例病人腫瘤主要分布于胃上1/3，腫瘤直徑為(2.3±0.7)cm。外科手術切除腫瘤多位于胃中1/3，腫瘤直徑為(6.2±1.9)cm。內鏡切除平均手術時間為(76.9±48.0)min，未發生與手術相關的并發癥，2例R1切除，2例腫瘤破裂；術后住院天數為(6.5±2.1)d；術后僅有3人使用伊馬替尼輔助治療。外科手術病人平均手術時間為(151.6±66.5)min，術中大出血(≥200 mL)11例，術后出血、肺炎、腸梗阻、傷口感染各1例，胃潴留4例，上述并發癥均采用保守方法成功治療。住院時間為(14.0±3.8)d；術后有23人使用伊馬替尼輔助治療。

表1 老年中危胃間質瘤病人臨床病理特征(n=62)

2.3 長期療效 中位隨訪時間為53個月(13～129個月)。13例行內鏡手術治療的病人無論術后有無服用伊馬替尼輔助治療均未出現復發、轉移和死亡病例，其中1例病人出院后1個月內在當地醫院行胃大部切除術，術后未予伊馬替尼治療，隨訪結束時該病人仍存活。49例外科手術的病人中，2例死于非相關原因(乳腺癌、心臟病)，無復發轉移及腫瘤相關性死亡病例。Kaplan-Meier分析結果顯示，62例病人5年總體生存率為96.3%，疾病特異性生存率為100%。

2.4 服用伊馬替尼與未服藥病人療效 26例病人伊馬替尼平均使用時間為(29.3±17.0)個月。服藥組5年總生存率為83.3%，未服藥組總生存率為100% (P=0.002)。2組疾病特異性生存率均為100%。

3 討論

根據NCCN指南的建議：所有發現或懷疑≥2 cm的胃間質瘤都應切除，<2 cm者建議切除或監測[3]。外科手術是胃間質瘤的主要治療方法。隨著內鏡技術的發展及觀念的進步，腫瘤不需要常規行淋巴結清掃和保留更寬的無瘤切緣，內鏡手術已經成為胃間質瘤治療的重要方法[10]。研究顯示，內鏡手術與外科手術相比具有術后并發癥少、術后住院時間短、住院費用低、胃腸道功能恢復快等優點[4-5,9]。考慮老年人合并基礎疾病多，用藥復雜等問題，行外科手術風險較高，可能會增加其死亡率、術后并發癥發生率及影響術后生活質量等[6,11-12]。本研究中，62例老年中危胃間質瘤病人無論采取外科手術或內鏡手術，均取得了良好的長期預后，未發生與腫瘤及手術相關的死亡事件，但外科手術病人術后并發癥發生率相對較高。13例行內鏡手術的病人，圍手術期的療效及經濟效益等方面取得了與其他研究類似的良好結果[5,9]。49例病人采用外科手術治療，腫瘤體積較大，腫瘤細胞核分裂像計數更低，術后合并更多的與手術相關的并發癥。既往研究認為，直徑較小的老年中危胃間質瘤病人可能更適合行內鏡手術治療，對于更大的中危胃間質瘤也可以嘗試使用內鏡手術。但是，我們的研究病例數量有限，需要更大的前瞻性數據來進一步驗證內鏡下切除老年病人中危胃間質瘤的可行性及安全性。

伊馬替尼是NCCN指南推薦的胃間質瘤切除后輔助治療的一線藥物[2]。中國胃間質瘤診斷和治療的共識建議中危胃間質瘤病人術后至少使用1年伊馬替尼治療[14]。但NCCN及ESMO并無明確共識[2-3,15]。既往有研究表明，中危胃間質瘤術后使用1年伊馬替尼治療能提高無復發生存率 (RFS)[16]。但是Wu等[17]報道，對于中危胃間質瘤的病人，伊馬替尼治療不能改善RFS。本研究隨訪中位時間為53個月(13～129個月)，在隨訪期間，所有使用伊馬替尼的病人均無局部復發或遠處轉移和疾病相關死亡，10例病人出現了嚴重的不良反應，包括水腫、皮疹或瘙癢、貧血、白細胞減少、胃腸道反應等，有3例甚至停藥。對于老年病人來說，可能更加難以耐受這種藥物帶來的不良反應，基于既往研究及我們的結果，建議老年中危胃間質瘤如果內鏡或手術完全切除，且無腫瘤破裂的，不建議追加額外的伊馬替尼治療。即使追加輔助治療，也應當根據指南在術后1年左右。本研究中2例腫瘤破裂病例，腫瘤大小分別為3.1 cm和3.5 cm，前者在出院后1個月內在當地醫院接受了胃大部切除術。2例術后均未使用伊馬替尼輔助治療，在隨訪期間無復發、轉移或死亡。筆者建議，如果中危胃間質瘤在內鏡下由于取出困難在胃腔內發生主動瘤體破裂，應在監測計劃中密切隨訪，并根據醫生的評估決定是否使用伊馬替尼輔助治療。

研究的局限性：第一，這是一項非隨機設計的單中心回顧性研究；第二，納入的樣本量較小，可能存在選擇偏差。本研究結果再次證實了中危胃間質瘤病人術后復發率及轉移率低，無論術后是否使用伊馬替尼治療，預后都較好。內鏡下治療老年病人的中危胃間質瘤可能是一種安全、有效的方式，但此結論仍需要更多的臨床數據和更大規模的前瞻性研究來驗證。