5-羥色胺選擇性重攝取抑制劑治療阿爾茨海默病伴發抑郁癥患者有效性和安全性的meta 分析

宋帆 唐新龍 程鳳先 童慶好

皖西衛生職業學院附屬醫院精神科，安徽六安 237010

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）伴發抑郁癥的發生率為10%～62%[1-2]，抑郁癥會降低AD 患者生活質量，且加重其認知功能障礙[3-4]。有研究發現，5-羥色胺選擇性重攝取抑制劑（serotonin-selective reuptake inhibitor，SSRIS）對治療AD 患者伴發抑郁癥 狀無效[5-6]，HTA-SADD 研究[6]顯示，舍曲林不良反應發生率高于安慰劑。DIADS 研究[7]顯示，舍曲林治療AD 伴發重度抑郁癥患者有效率高于安慰劑，安全性與其相似。基于SSRIS 治療AD 伴發抑郁癥患者的有效性和安全性尚存在爭議。因此，本研究進行meta 分析旨在明確SSRIS 治療AD 伴發抑郁癥患者的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

納入標準。①研究類型：隨機對照研究；②研究人群：AD 伴發抑郁癥患者；③干預措施：試驗組采用SSRIS 治療，對照組采用安慰劑；④結局指標，有效性：有效率、康奈爾癡呆抑郁量表（Cornell scale for depression in dementia，CSDD）評分、簡易精神狀態檢查表（mini-mental state examination，MMSE）評分，安全性：不良反應發生率。排除標準：①重復發表的文章、無法獲取所需數據；②使用其他抗抑郁藥做對照組。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、中國知網、萬方數據庫、維普網。中文關鍵詞：5-羥色胺再攝取抑制劑、舍曲林、艾司西酞普蘭、西酞普蘭、氟西汀、阿爾茨海默病、癡呆、抑郁癥。英文關鍵詞：selective serotonin reuptake inhibitors、SSRIS、sertraline、escitalopram、citalopram、fluoxetine、Alzheimer disease、AD、dementia、depression。檢索時限均從建庫至2021 年5 月。

1.3 文獻篩選與資料提取

根據納入及排除標準，由2 名研究者分別獨立篩選排除納入文獻，然后提取納入研究的基本信息、結局指標等信息。交叉核對，如遇分歧，通過討論或與第三方協商解決。

1.4 偏倚風險評估

由2 名研究者依據Cochrane 手冊5.1.0 推薦的隨機對照試驗偏倚風險評估工具對納入文獻進行偏倚風險評價，并交叉核對結果。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.3 軟件進行meta 分析。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR），連續性變量采用均數（mean deviation，MD）。根據I2判斷異質性大小。無異質性或異質性小（P ≥0.1，I2≤50%），采用固定效應模型；若異質性大（P ＜0.1，I2＞50%），分析異質性來源，排除明顯異質性后，采用隨機效應模型。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢共檢索582 篇文獻，PubMed 358 篇，Embase106 篇，中國知網49 篇，萬方數據庫52 篇，維普網17 篇，去除重復文獻后453 篇，閱讀文獻題目和摘要初篩獲得文獻22 篇；對剩余的文獻閱讀全文復篩去除15 篇，最終納入文獻7 篇[7-13]。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評估

共納入438 例患者，納入研究的基本特征見表1。文獻偏倚風險評估結果見圖1～2。

表1 納入研究基本特征

圖1 文獻偏倚風險匯總

圖2 文獻偏倚風險評估

2.3 meta 分析結果

2.3.1 有效率 納入3 篇文獻[7，9，12]，共216 例患者。各研究間的異質性較大（I2=72%，P=0.03），故采用隨機效應模型，meta 分析結果顯示：兩組有效率比較，差異無統計學意義（OR=2.33，95%CI：0.69～7.91，P=0.17）。見圖3。

圖3 兩組有效率比較的meta 分析

2.3.2 CSDD 評分 納入3 篇文獻[7，8，11]，共135 例患者。各研究間的異質性較大（I2=82%，P=0.004），故采用隨機效應模型，meta 分析結果顯示：兩組CSDD 評分 比較，差異無統計學意義（MD=-2.52，95%CI：-6.19～1.15，P=0.18）。見圖4。

圖4 兩組康奈爾癡呆抑郁量表評分比較的meta 分析

2.3.3 MMSE 評分 納入4 篇文獻[7，10-12]，共211 例患者。各研究間無異質性（I2=0%，P=0.68），故采用固定效應模型，meta 分析結果顯示：兩組MMSE 評分比較，差異無統計學意義（MD=-0.30，95%CI：-0.82～1.41，P=0.60）。見圖5。

2.3.4 不良反應 納入5 篇文獻[7，8，11-13]，共283 例患者。各研究間無異質性（I2=0%，P=0.88），故采用固定效應模型，meta 分析結果顯示：兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（OR=1.21，95%CI：0.65～2.26，P=0.55）。見圖6。

圖6 兩組不良反應發生率比較的meta 分析

2.4 敏感性分析

對結局指標為有效率和CSDD 評分的研究進行敏感性分析發現，刪除Lyketsos 等[7]研究，無異質性（I2=0%，P=0.50），結果顯示：兩組有效率（OR=1.21，95%CI：0.65～2.28，P=0.55）和CSDD 評分（MD=-0.45，95%CI：-1.76～0.86，P=0.50）比較，差異均無統計學意義。

3 討論

meta 分析結果顯示，SSRIS 治療AD 伴發抑郁癥患者的有效性和安全性與安慰劑相當。有研究表明，AD 伴發抑郁癥的病理生理學特征可能與原發性抑郁癥有所不同[14]，目前沒有足夠證據證實AD 患者接受SSRIS 治療單胺能神經遞質的病理學改變[15-16]，因此，可以解釋SSRIS 治療AD 伴發抑郁癥效果不顯著的原因。有證據顯示[17-19]，對于合并抑郁癥的AD 高危人群使用抗抑郁藥加膽堿酯酶抑制劑治療可能改善病情。且有研究發現非藥物干預治療可有效減輕AD 患者的抑郁癥狀[20-25]。因此，對于AD 伴發抑郁癥患者可采取非藥物干預、膽堿酯酶抑制劑與抗抑郁藥聯合治療。

本研究的局限性：①研究納入樣本量少；②實驗組和對照組男女比例差異較大，且各研究間年齡差異較大；③部分研究抗抑郁評分標準不一致，導致其有效率評價有差別；④療程和AD 程度不同。以上因素均會影響結果的可靠性。

綜上所述，SSRIS 治療AD 伴發抑郁癥患者的有效性和安全性與安慰劑相當。受納入研究數量和樣本量的限制，還需多中心、大樣本、隨機對照研究加以驗證。