不同雙重抗血小板治療時間對急性冠狀動脈綜合征患者PCI術后預后和安全性的影響

付國良，詹振海，黃丹

（河南省信陽市新縣人民醫院 心血管內科，河南 信陽 465550）

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome,ACS）是因為冠狀動脈內不穩定粥樣斑塊破裂并繼發血栓形成所致的冠脈不完全或完全性阻塞，使得心臟血液供應急劇減少，導致相應心肌出現嚴重而持久的急性缺血［1-2］，據世界衛生組織統計，2012 年有370 萬人死于急性冠狀動脈綜合征［3］，盡早開通梗死血管及再灌注，縮短患者總缺血時間是治療ACS 的關鍵。經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention,PCI）對冠心病、冠狀動脈狹窄及心肌缺血患者具有良好的療效和安全性［4］。但接受PCI 治療的部分患者術后仍可發生支架內血栓形成及心肌梗死，使PCI 患者預后不良，死亡風險增加，而術后雙抗治療則可使冠脈血栓形成事件的風險降低［4-5］，但長時間的雙抗治療使得出血性不良反應的發生風險顯著升高［6］。國外研究［7］表明，PCI 術后雙抗1個月的獲益與雙抗12 個月相當，但出血性事件的發生率卻明顯下降，而國內相似研究較少，現對雙抗1 個月與6 個月對PCI 患者預后及安全性分析研究報道如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料

將2019 年7 月至2020 年7 月于河南省信陽市新縣人民醫院就診并行PCI 術的129 例ACS 患者納入研究。采用隨機數字表法將納入研究的患者分為試驗組（65 例）及對照組（64 例），兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。診斷標準參照《中國經皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》［8］中對ACS描述制定。納入標準：①符合ACS 診斷并行擇期PCI 治療的患者；②年齡在18～75 歲；③因錯失急診PCI 時間或因條件不允許未能行急診PCI 的患者；④所有患者均在PCI 術前接受單純藥物治療；⑤PCI 術順利，且患者術后自愿接受雙抗治療。排除標準：①合并嚴重肝、腎功能異常者；②合并血液系統疾病，存在抗板治療禁忌者；③納入研究的6 個月內合并腦出血或其他出血性疾病；④對本試驗藥物過敏患者。本試驗已通過河南省信陽市新縣人民醫院醫學倫理委員會的審核及批準，且所有患者及其家屬均對本試驗知情，并簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

所有患者術后予低分子肝素、硝酸酯類、β受體拮抗劑等常規治療，兩組均予阿司匹林腸溶片（神威藥業集團有限公司，批號：2011171，25 mg/片）100 mg 每日一次口服、氯吡格雷（石藥集團歐意藥業有限公司，批號：0042105088，25 mg/片）75 mg 每日一次口服以行雙重抗血小板治療，其中試驗組予雙抗治療1 個月，后5 個月予氯吡格雷單抗治療，對照組予雙抗治療6 個月，在隨訪的1 年內予阿司匹林腸溶片0.1 g 每日一次口服以行冠心病二級預防治療。

1.3 觀察指標

記錄患者治療過程中出現的主要不良反應，并記錄隨訪1 年內出現的主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events,MACE），MACE 主要為心肌梗死、支架內血栓形成、靶血管重建及死亡情況。

1.4 隨訪

通過微信、電話及門診檢查等方式對患者進行隨訪，為期1 年，在隨訪開始的前3 個月，每個月于門診進行定期隨訪，后每3 個月可通過電話、微信及門診進行隨訪，記錄患者MACE 的發生時間及發生情況。

1.5 統計學方法

所有數據均采用SPSS 20.0 軟件進行處理。計數資料以百分率（%）表示，分類變量的組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（）表示，服從正態分布的數據，采用獨立樣本t檢驗；應用Kaplan-Meier 法繪制事件發生曲線，采用Log-Rank 檢驗對組間差異進行比較。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 隨訪

通過1 年內的隨訪，共有6 例患者失聯，試驗組及對照組各3 例，按脫落處理。

2.2 兩組PCI 相關因素比較

對兩組患者PCI 術中的病變數、支架部位及支架長度進行比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組PCI 相關因素比較

2.3 兩組MACE 發生情況的Kaplan-Meier 曲線

對兩組發生MACE 的情況進行比較，試驗組MACE 發生率 為16.13%（10/62），對照組為18.03%（11/61），兩組MACE 發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.079,P=0.779）。見表3。隨訪1 年內兩組患者MACE 累計發生率相比較，差異無統計學意義（Log-Rankχ2=0.063,P=0.802）。見圖1。

圖1 兩組MACE 發生率的Kaplan-Meier 曲線

表3 兩組MACE 情況比較（例）

2.4 兩組不良反應發生情況

兩組反酸、燒心等不良反應發生情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05），且不良反應癥狀相對較輕，經對癥處理后可好轉，未影響正常治療，但試驗組患者總不良反應率［19.35%（12/62）］低于對照組［36.07%（22/61）］，差異有統計學意義（χ2=4.293,P=0.038）。見表4。

表4 兩組不良反應比較（例）

2.5 兩組出血性不良反應發生率的Kaplan-Meier曲線

試驗組出現出血事件的患者有6 例（6/62，9.68%），低于對照組的13 例患者（13/61，21.31%），差異有統計學意義（Log-Rankχ2=4.111,P=0.043）。見圖2。

圖2 兩組出血性不良反應發生率的Kaplan-Meier 曲線

3 討論

阿司匹林可抑制血栓塞的產生從而起到抗血小板的作用，是臨床抗血小板治療的首選藥物，對絕大多數具有心血管事件風險的人群具有保護作用［9-10］。氯吡格雷是一種口服不可逆的P2Y12受體拮抗劑，在臨床實踐中使用廣泛。經腸道吸收后，僅15%的氯吡格雷通過肝細胞色素P450（CYP450）系統轉化為活性代謝產物［11］。阿司匹林與氯吡格雷兩種抗血小板聚集藥物聯合使用是心血管領域使用最廣泛的治療方法之一，每年約有超過200 萬名心肌梗死或PCI 術后患者使用雙抗治療［12-13］。雙抗治療可有效地減少血小板聚集，降低遠離最初支架病變部位的支架內血栓形成或血管血栓的形成風險［14］。然而，通過相同的機制，雙抗治療使出血的風險大大增加，這與雙抗治療不良反應的發病率及死亡率增加相關。為解決這一矛盾，在過去的20 年里各國學者已經廣泛探索了雙抗治療的最佳持續時間，以便達到預防缺血事件效率最大化的同時使伴隨的出血并發癥的風險達到最小［15］。

根據日本及韓國兩項最新研究表明［7,16］，縮短雙抗治療時間并繼續使用P2Y12 單抗治療可以明顯減少出血性并發癥的發生，卻不增加缺血性事件或死亡的風險，提示PCI 術后的長期雙抗治療并非必須，且停用阿司匹林可能比停用P2Y12 抗血小板治療更有益。本試驗結果亦表明兩組患者的MACE 發生率比較，差異無統計學意義，但短時間雙抗治療患者的出血性事件發生率明顯低于長時間雙抗；提示雙抗治療1 個月與6 個月在PCI患者預后方面比較，差異無統計學意義，但卻能使患者不良反應及出血性事件的發生率降低，與上述研究結果一致。

而考慮出現該結果的原因可能與新型藥物洗脫支架的廣泛應用相關，研究證實新型藥物洗脫支架能更好的與血管壁進行貼合，減輕內膜增生、增殖，抑制炎癥細胞反應，加快內皮細胞愈合，從而減少血小板聚集及血栓聚集，具有更低的靶血管血運重建及支架內血栓發生率，并能降低患者支架內血栓的發生率及死亡率，是縮短雙抗治療的重要因素之一［17］。此外，根據OHMAN 等［18］研究證實，在長期雙抗治療中，亞洲人群具有更高的出血風險，盡管東亞人群體內CYP2C10 等位基因攜帶者的比例高于歐美國家，但患血栓的風險卻更低，而出血風險更高，且越來越多研究證實雙抗治療12 個月并非適用于所有患者。

綜上，PCI 患者術后雙抗治療1 個月與6 個月在預后方面比較，差異無統計學意義，但卻能顯著降低患者出血性事件的發生。但本試驗受納入樣本容量、隨訪時間等諸多因素的限制，仍不完善，雙抗1 個月是否達到了最佳獲益時間，雙抗時間是否受支架意外的其他因素影響，對于既往有出血性疾病病史的人群如何制定雙抗治療時間等諸多疑惑仍是目前亟待解決的問題，因此仍需進一步研究以對本試驗進行完善。