活血祛濁益氣方緩解膜性腎病陽虛證臨床觀察

李 俊，王紅軍，吳新萍

（駐馬店市中醫(yī)院腎病科，河南 駐馬店 463000）

膜性腎病（membranous nephropathy，MN）是腎病綜合征中最常見的病理類型，主要以腎小球基底膜彌漫增厚為特征，最終發(fā)展成終末期腎病（ESRD）[1]。MN病情變化緩慢，對藥物敏感度差，至今尚無公認(rèn)的理想治療方案[2]。特發(fā)性膜性腎病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）屬病因未明的MN，更具治療難治性特征[1]。2019 年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）腎小球性腎炎臨床實踐指南[3]提出，目前IMN 治療目的只能滿足于維持腎功能穩(wěn)定和緩解蛋白尿。隨著檢驗醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，血清抗磷脂酶A2 受體（phosphor lipase A2 receptor，PLA2R）表達(dá)逐漸成了體外診斷IMN 最重要的特異性指標(biāo)，甚至有取代了腎活檢的趨勢[4]，超氧化物岐化酶（superoxide dismutase，SOD）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）等氧化應(yīng)激標(biāo)志物含量是檢測腎功能的重要參考指標(biāo)[5]。為觀察活血祛濁益氣方等傳統(tǒng)中藥良方對IMN等腎病的治療效果，探討中西醫(yī)結(jié)合在緩解膜性腎病病情中的治療原理，我們進(jìn)行了活血祛濁益氣方聯(lián)合潑尼松和他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病的對照觀察試驗，并檢測這種療法對改善患者血清抗PLA2R 抗體及氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響，現(xiàn)報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月－2020 年10 月河南省駐馬店市中醫(yī)院腎病科住院患者92 例，其中男58 例，女34 例，年齡19～81 歲，平均（36.7±14.8）歲。根據(jù)由患者意愿及病情判斷而選擇的治療方式的不同，分為觀察組（52 例）和對照組（40 例）。2 組年齡、性別比例比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批件無編號），所有研究對象均自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）經(jīng)腎活檢病理檢查、免疫熒光或腎組織光電鏡檢查，符合《腎臟病學(xué)》[6]中膜性腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）尿蛋白（UP）＞3.5 g/L，血清白蛋白（Alb）＜30 g/L，血清肌酐（Scr）＜140.0 Immol/L；3）無糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑及任何中藥治療史。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）已確診為因自身免疫性疾病、疾病感染或藥物而導(dǎo)致的繼發(fā)性膜性腎病；2）有嚴(yán)重并發(fā)癥、合并有糖尿病、惡性腫瘤等嚴(yán)重器質(zhì)性病癥；3）不能耐受免疫抑制劑或?qū)λ弥兴庍^敏者；4）妊娠期婦女或精神疾病患者。

1.4 治療方法 對照組患者均給予口服潑尼松（河南利華制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H41022036，劑量為15～40 mg/d，他克莫司膠囊（普樂可復(fù)，愛爾蘭藤澤藥品有限公司生產(chǎn)，安斯泰來制藥有限公司分裝，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20150101），起始劑量2 mg/d，早、晚餐前1 h 空腹口服，1 周后根據(jù)谷濃度調(diào)整劑量：通常為早1 mg、晚0.5 mg，如谷濃度＜4 ng/mL 改為早1.5 mg、晚1 mg，如谷濃度＞8 ns/mL 則改為早晚均0.5 mg。若出現(xiàn)輕度感染、水腫、血壓升高等癥狀，給予抗生素、利尿劑、β-受體阻滯劑等對癥治療；觀察組在對照組治療方案基礎(chǔ)上，加服中藥活血祛濁益氣湯，組方為玉米須50 g，黨參、灸黃芪各35 g，山藥、薏苡仁各25 g，紅花、川芎、大黃（后下）、菟絲子、制首烏、萆薢、芡實各15 g，益母草、桃仁、白芍、當(dāng)歸各10 g，每日1 劑，水煎分2 次服，14 d 為1 個療程。

1.5 觀察指標(biāo) 1）2 個療程后所有研究對象晨取空腹血液7 mL，靜置30 min 后，4℃離心15 min，取上清分裝置-80℃冰箱保存，采取夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測PLA2R 抗體滴度，統(tǒng)計PLA2R陽性與陰性例數(shù)；采用WST-1 法測定尿標(biāo)本中SOD活力（試劑盒由北京博奧森公司提供），采用硫代巴比妥酸（TBA）法測定尿標(biāo)本中MDA 濃度（試劑盒由美國RD 公司提供），以上測定均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。2）觀察并記錄治療過程中是否存在感染、肝功能損害（ALT 或AST ＞80 U/L）、腎功能惡化（Scr ≥140.0 mmol/L）、血糖升高等不良反應(yīng)。

1.6 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 療效評價標(biāo)準(zhǔn)[7]為2 個療程后監(jiān)測尿蛋白（UP）、血清白蛋白（Alb）、血肌酐（Scr）等指標(biāo)，以尿蛋白轉(zhuǎn)陰，UP ＜0.4 g/24 h、Alb ＞30 g/L、Scr ＜140.0 mmol/L 為完全緩解；UP 0.4～3.5 g 或下降超過基礎(chǔ)值50%，Alb ＞30 L、Scr ＜140.0 mmol/L 為部分緩解；以UP 無明顯改善或加重、lb 無明顯改善或下降為無效。總緩解率=（完全緩解數(shù)+部分緩解數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用（）表示，組間比較采用t檢驗；分類變量以頻率和或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組臨床療效結(jié)果比較 見表1。

表1 2 組臨床療效結(jié)果比較 例

2.2 2 組血清PLA2R 抗體含量比較 見表2。

表2 2 組血清PLA2R 抗體含量比較

2.3 2 組血清SOD 和MDA 含量比較 見表3。

表3 2 組血清SOD 和MDA 含量比較（）

表3 2 組血清SOD 和MDA 含量比較（）

注：與對照組比較，# P ＜0.05

2.4 2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，觀察組有2 例出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，其中血糖升高和手部震顫各1 例，對照組也有2 例藥物不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為惡心嘔吐和轉(zhuǎn)肝酶升高，但程度都普遍較輕，經(jīng)對癥治療很快痊愈，未影響繼續(xù)治療。

3 討論

作為腎病綜合征常見病理類型之一，MN 發(fā)病率呈逐年上升趨勢，其中大多數(shù)為IMN[8]，因此，探明IMN 的病理病因特征及疾病進(jìn)程并采取積極的治療方案是當(dāng)前中醫(yī)腎病學(xué)關(guān)注的焦點[9]。大量臨床實驗研究[10-12]證明，膜性腎病以蛋白尿、低蛋白血癥為主要臨床表現(xiàn)，而血清抗PLA2R 抗體水平與24 h 尿蛋白程度成正相關(guān)。血清抗PLA2 R 抗體在腎小球足細(xì)胞膜上呈高表達(dá)，將其作為IMN 疾病診斷特異性血清學(xué)標(biāo)志物陽性率達(dá)70%～100%。另有眾多研究[13-14]表明，血清SOD 和MDA 等氧化應(yīng)激相關(guān)因子參與IMN的發(fā)生和進(jìn)展，SOD 和MDA 含量水平與尿蛋白/肌酐（uPCR）呈正相關(guān)。因此，PLA2R、SOD 和MDA的含量變化，在IMN 的診斷、病情程度判斷、治療及轉(zhuǎn)歸效果評估等方面，是非常重要的檢驗指標(biāo)。

目前主要治療藥物有糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、環(huán)鞄素以及他克莫司等。潑尼松是一種典型的糖皮質(zhì)激素，具有抗炎、抗毒、抗過敏、抗休克、非特異性抑制免疫及退熱作用等多種作用[15]。他克莫司是免疫抑制劑，在細(xì)胞內(nèi)能與FKBP12 蛋白結(jié)合形成FK506-FKBP12 復(fù)合物，該復(fù)合物可以阻止IL-2 轉(zhuǎn)錄，降低尿蛋白與肌酐含量。潑尼松聯(lián)合他克莫司能有效防止和阻止IMN 患者的免疫性炎癥反應(yīng)和病理性免疫反應(yīng)，但部分患者對藥物依賴性強，有毒性累積，單純依靠潑尼松和他克莫司治療IMN，不僅會導(dǎo)致肝腎毒性等不良反應(yīng)加重，而且對于膜性腎病患者的高凝、高黏、高脂、易感染的高危蛋白尿狀態(tài)很難得到有效改善[16]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，膜性腎病的主要病因是肺脾腎三臟虛弱，《素問·六節(jié)藏象論》曰：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也。”[17]。IMN 患者多有胸悶氣短，畏寒怕冷，下肢浮腫，腰酸乏力、水腫、蛋白尿等臨床表現(xiàn)，這正是脾腎陽虛，痰瘀互結(jié)的病機特點，治療當(dāng)從溫腎助陽、補氣活血，祛虛化瘀[18]。活血祛濁益氣方，是我院腎病科參照治療慢性腎衰竭經(jīng)驗[19]，根據(jù)IMN 氣虛血瘀基本病機特點創(chuàng)立的中藥復(fù)方，方中玉米須、黃芪補氣利水，川芎、紅花、黨參活血行氣，菟絲子、何首烏、山藥滋陰補腎填精，萆薢、芡實固腎扶正，桃仁、白芍?jǐn)筷幤礁危婺覆荨⑥曹尤是鍩崂麧瘢T藥合用，共濟補氣活血化瘀護腎之功[20]，因此。加快IMN 的緩解速度。現(xiàn)代藥理研究[21]證實，黃芪、菟絲子、黨參有抗凝、降脂、調(diào)節(jié)免疫等作用，能有效促進(jìn)白蛋白合成，保護腎臟；川芎嗪能增加腎血流量，降低血液黏度，紅花、白芍可拮抗血小板聚集，預(yù)防血栓形成；萆薢、芡實及白芍總苷對白蛋白表達(dá)有較大影響，可顯著地降低尿蛋白，改善氧化應(yīng)激反應(yīng)，增強腎功能[22]。因此，活血祛濁益氣方聯(lián)合潑尼松加他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病治療，不但扶助正氣，分清主次，標(biāo)本兼顧，陰陽互濟，提高緩解率，而且降低了患者血清抗PLA2R 抗體及氧化應(yīng)激指標(biāo)，驗證了血清PLA2R、SOD 和MDA 對IMN 診斷和療效評價有較高的特異性及敏感性，以此促進(jìn)IMN 復(fù)發(fā)率的減少。

需要指出的是本研究對PLA2R、SOD 和MDA 的檢測僅限于血清，腎組織和尿PLA2R、SOD 和MDA水平變化診斷IMN 和評價療效的特異性及敏感性，中西醫(yī)結(jié)合治療IMN 是否會促使腎組織和尿PLA2R、SOD 和MDA 含量顯著變化還需要在后續(xù)研究中繼續(xù)探索。

4 結(jié)語

活血祛濁益氣方聯(lián)合潑尼松和他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病不良反應(yīng)少，可降低IMN 患者血清抗PLA2R 抗體滴度，改善其氧化應(yīng)激指標(biāo)，緩解率高，護腎效果顯著。本研究也存在樣本量小、觀察周期短的局限，活血祛濁益氣方聯(lián)合潑尼松和他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病的有效性及安全性仍需要多中心、大樣本的長期研究來進(jìn)一步探究。