付氏升白方治療惡性腫瘤化療后白細胞減少癥的臨床研究*

劉理

（江西省九江市第三人民醫院 九江 332000）

近年來，惡性腫瘤的發病率及死亡率逐漸上升，嚴重危害患者的生命健康。2018 年GLOBOCAN 發布的數據顯示，中國癌癥標化發病率為201.7/10 萬，中國癌癥標化死亡率為130.1/10 萬[1]。在惡性腫瘤的治療中，化學藥物治療（簡稱化療）是一種重要的治療手段。化療主要是運用化學藥物殺傷腫瘤細胞，從而抑制腫瘤細胞的生長、繁殖，而化療的主要副作用是白細胞（WBC）減少。在中醫學中，雖無對白細胞減少癥的具體介紹，但根據其臨床表現，可將它歸屬于“虛勞”病范疇。《黃帝內經》曰：“正氣存內，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛。”其中“正氣存內，邪不可干”是指正氣虛損，邪氣入侵，從而引起疾病的產生。先天之本為腎臟，后天之本為脾胃，因此采用補益脾胃及肝腎的中醫治療方法可以發揮增效減毒功效[2]。對于惡性腫瘤化療后白細胞減少癥西藥治療有效，但其副作用多、維持時間較短[3]。本研究探討付氏升白方對惡性腫瘤化療后白細胞減少癥的臨床療效。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年1 月至2022 年1 月醫院收治的60 例惡性腫瘤化療后白細胞減少癥患者，依照隨機數字表法分為對照組與治療組，各30例。治療組男 20 例，女 10 例；年齡 41～69 歲，平均年齡（58.39±8.76）歲；病程 2～10 個月，平均（3.46±2.34）個月；腫瘤類別：肺癌 10 例，胃癌 8 例，結腸癌7 例，乳腺癌5 例。對照組男18 例，女12 例；年齡38～70 歲，平均年齡（60.54±6.58）歲；病程 1～11 個月，平均（3.72±2.04）個月；腫瘤類別：肺癌 9 例，胃癌6 例，結腸癌7 例，乳腺癌8 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過醫院醫學倫理委員會審核批準（倫理編號：JJSDSYY-LLWYH-2021011）。

1.2 診斷標準

1.2.1 中醫診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]中對惡性腫瘤化療后白細胞減少癥辨證屬于氣陰兩虛證者，主要表現為神疲乏力、氣短、心悸、失眠、自汗、盜汗、咽痛、五心煩熱、面色少華、舌質淡紅或紅、苔薄白或苔少、脈細數或細弱。

1.2.2 西醫診斷標準 參照世界衛生組織（WHO）抗癌藥物急性與亞急性毒性反應的臨床表現和分度標準[5]：0 度為 WBC≥4.0×109/L；Ⅰ度為 WBC 3.0～3.9×109/L；Ⅱ度為 WBC 2.0～2.9×109/L；Ⅲ度為 WBC 1.0～1.9×109/L；Ⅳ度為 WBC＜1.0×109/L。

1.3 入選標準 納入標準：通過病理學或細胞學診斷為惡性腫瘤；均為化療后出現Ⅰ～Ⅲ度白細胞減少癥，近2 個月內不再進行化療；預計生存期2 個月以上；符合西醫及中醫診斷標準。排除標準：Ⅳ度白細胞減少癥者；合并嚴重心、肝、腎功能障礙者；難以按時、規范服用藥物者；過敏體質者；不能按時復查者；妊娠期及哺乳期女性。病例剔除標準：入選后發現不符合納入標準者；納入后拒絕繼續用藥者。

1.4 治療方法

1.4.1 常規治療 兩組患者均予以常規治療，包括預防感染、加強護理、心理疏導等。

1.4.2 對照組 口服利可君片（國藥準字H32025444）20 mg/次，3 次 /d；同時口服鯊肝醇片（國藥準字 H32023581）40 mg/次，3 次 /d。連服14 d為一個療程，連續治療2 個療程。

1.4.3 治療組 口服付氏升白方（西洋參18 g、黃芪15 g、白術 15 g、枸杞子 10 g、女貞子 10 g、黃精 10 g、補骨脂 10 g、菟絲子 10 g、山茱萸 10 g、大棗 6 g、甘草8 g）。辨證加減：伴胃腸濕熱者，加姜半夏、竹茹、黃連；伴肝陽上亢者，加天麻、菊花；伴肝腎不足者，加杜仲、狗脊、續斷；血虛甚者，重用黃芪，加當歸；兼肝氣不舒者，加柴胡、白芍；兼脾胃虛弱者，加淮山藥、薏苡仁；兼肺陰虛甚者，加南沙參、麥冬；兼胃陰虛甚者，加麥冬、北沙參；伴腎精虧虛者，加金櫻子、覆盆子；伴胸陽不振者，加瓜蔞皮、薤白；伴水濕偏盛者，加澤瀉、豬苓；伴癌毒互結者，加山慈菇、白花蛇舌草、重樓。1 劑 /d，水煎至 300 ml，分早晚 2 次服用，每次150 ml 溫服。連服14 d 為一個療程，連續治療2 個療程。

1.5 觀察指標 （1）比較兩組治療前后WBC 計數、中性粒細胞計數 （NE）、CD4+及 CD8+水平，以XN1000 全自動血球分析儀（日本神戶株式會社）測定WBC 及NE，以FC500 流式細胞儀（美國貝克曼庫爾特公司）測定CD4+及CD8+。（2）比較兩組WBC 提升效果。顯效：治療后WBC 總數升至4.0×109/L，并在療程中能維持療效，直至停藥1 周，臨床癥狀減輕或消失；有效：治療后WBC＜4.0×109/L，但較治療前上升0.5～1.0×109/L，并在療程中能維持療效直至停藥1 周，臨床癥狀好轉；無效：治療后WBC 總數上升＜0.5×109/L，或臨床癥狀無改善＜3.0×109/L。顯效、有效之和計入總有效。（3）比較兩組中醫證候積分：中醫證候包括神疲乏力、氣短、心悸、失眠、自汗、盜汗、咽痛、五心煩熱以及面色少華，分數 0～3 分，舌質淡紅、紅、暗紅，積分按照 2，4，6 分計算；舌苔薄白、苔少、苔光，積分按照 2，4，6分計算；脈象沉細、細數、細弱，積分按照 2，4，6 分計算。分數越低證候越輕。（4）比較兩組不良反應發生情況，包括惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹等。

1.6 統計學方法 用SPSS25.0 統計學軟件進行數據處理，計數資料以%表示，用χ2檢驗，計量資料以（）表示，用t 檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組免疫功能指標比較 治療前，兩組免疫功能指標對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組WBC、NE、CD4+水平均上升，CD8+水平下降，且治療組改善效果優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組免疫功能指標比較（）

表1 兩組免疫功能指標比較（）

注：與同組治療前對比，*P＜0.05。

CD8+（%）治療前 治療后治療組對照組組別 n WBC（×109/L）治療前 治療后NE（×109/L）治療前 治療后CD4+（%）治療前 治療后30 30 t P 3.09±0.46 3.21±0.36 1.125 0.265 5.85±0.75*4.93±0.62*5.178 0.000 1.83±0.46 1.94±0.42 0.967 0.337 2.83±0.73*2.43±0.63*2.272 0.027 37.43±5.24 36.83±6.54 0.392 0.696 48.34±4.23*42.43±3.54*5.869 0.000 22.34±4.32 23.42±3.25 1.094 0.278 19.32±3.24*21.07±2.34*2.398 0.020

2.2 兩組中醫證候積分比較 治療前，兩組中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組中醫證候積分均較治療前降低，且治療組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組中醫證候積分比較（分，）

表2 兩組中醫證候積分比較（分，）

注：與同組治療前對比，*P＜0.05。

總積分治療前 治療后治療組對照組組別 n 癥狀積分治療前 治療后舌脈積分治療前 治療后30 30 tP 19.03±3.46 18.73±4.03 0.310 0.758 8.54±3.24*11.32±4.53*2.734 0.008 11.53±1.43 12.04±1.35 1.420 0.161 5.64±1.04*7.68±1.73*5.535 0.000 32.43±4.24 31.83±3.54 0.595 0.554 15.34±4.23*18.43±4.75*2.661 0.010

2.3 兩組WBC 提升效果比較 與對照組相比，治療組WBC 提升總有效率更高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 3。

表3 兩組WBC 提升效果比較[例（%）]

2.4 兩組不良反應發生情況比較 與對照組相比，治療組不良反應發生率更低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 4。

表4 兩組不良反應發生情況比較[例（%）]

3 討論

目前，臨床中惡性腫瘤的治療主要以放化療為主，還包括靶向治療、生物免疫治療、內分泌治療等。化療藥物進入機體后，不僅會殺滅腫瘤細胞，同時也會損害機體正常細胞，破壞細胞免疫功能[6]。化療最常見的副反應就是骨髓抑制，而其中白細胞減少癥在骨髓抑制中最為普遍，也嚴重影響后續的化療及預后等[7]。臨床中若出現白細胞減少癥后不及時治療，隨著化療療程的增加，WBC 減少程度會越來越嚴重，危害患者生命安全[8]。中醫學中并無惡性腫瘤化療后白細胞減少癥這個病名，多根據其臨床癥狀表現頭暈目眩、體倦乏力、納呆食少、少氣懶言等癥狀，將其歸于中醫“虛勞、血虛”等范疇；臨床中化療可以引起五臟六腑虛損加重[9]。化療藥從中醫角度看相當于邪氣，當邪氣進入人體后，與正氣相互抗爭，可以影響脾胃及肝腎臟器功能[10]。目前臨床中主要使用刺激NE 生長的藥物治療，其中利可君屬于四氫噻唑衍生物，對容易被氧化的巰基有很好的保護作用，從而發揮提升WBC 的重要作用[11]。鯊肝醇作為體內造血因子的主要成分之一，能夠促進骨髓中的NE 分化成熟，從而提升外周血WBC 水平。兩種藥物聯合應用可以加快造血祖細胞增殖和分化，促進粒細胞、巨噬細胞成熟，進而提升WBC 水平[12]。目前該種用藥方案療效短暫，且易引發骨節酸痛、發熱等不良反應，影響患者預后。

本研究結果顯示，相對于對照組而言，治療組可以更好地提升WBC 及NE 水平，明顯提升機體免疫功能，改善臨床癥狀，不良反應發生率低。付氏升白方是本院名老中醫付東方主任在長期臨床實踐中總結出來的經驗方，在治療惡性腫瘤化療后白細胞減少癥中臨床療效確切。該方以西洋參益氣養陰、清熱生津，為君藥；以黃芪補氣生津、白術益氣健脾，兩者合用增強了西洋參補氣之功，合為臣藥；以枸杞子、女貞子及黃精養陰補腎、填精益髓，以補骨脂、菟絲子、山茱萸補益肝腎，補先天以養后天，此六藥為佐藥；以大棗、甘草養血健脾、調和諸藥，為使藥。諸藥合用共奏益氣養陰、補腎填精之功效。現代藥理學研究表明，付氏升白方可減輕骨髓抑制，改善造血功能，同時提升機體對化療藥物的敏感性，進而調節WBC 水平，增強機體免疫力[13]。其中西洋參可以補氣養陰、補虛固本，增強機體免疫力，提高抗病能力，其中所含的人參多糖可以通過調控T 細胞功能，治療放化療引起的骨髓抑制[14]。黃芪補氣生津，現代藥理學研究顯示，黃芪可通過調節機體能量代謝、氨基酸代謝、氧化應激及膽堿能代謝而發揮化療后提升WBC 的作用[15]。白術可以益氣健脾，藥理學研究顯示，其具有抗腫瘤、調節免疫系統、降血糖及調節脂質代謝等作用。枸杞子可以滋補肝腎、養陰明目，其富含糖類、生物堿類、黃酮類及酚酸類成分，可以調節免疫、抗氧化、抗衰老。補骨脂補腎壯陽、固精縮尿，其含有萜酚類、黃酮類及香豆素類等多種活性成分，可以雙向調節機體免疫功能，對于免疫功能低下的患者可以提升其機體免疫功能。T 淋巴細胞是腫瘤免疫的主要效應細胞，根據功能的不同，分為CD4+、CD8+兩個細胞亞群，一般情況下健康人群中CD4+、CD8+細胞處于動態平衡狀態，維持機體正常的細胞免疫功能[16]。付氏升白方可以明顯提升CD4+細胞水平，降低CD8+水平，增強機體免疫功能。但本研究也存在不足之處，如所收集的樣本數太少，循證醫學依據不足，免疫觀察指標較少。在今后的研究中，應該增加樣本量，增加更多免疫指標，讓研究更具有說服力。綜上所述，付氏升白方在治療惡性腫瘤化療后白細胞減少癥效果顯著，可明顯提升WBC水平，改善機體免疫功能，提高臨床療效，不良反應發生率低，值得臨床推廣。