慢性功能性便秘中西醫促腸道動力藥物治療研究進展

何俊梅 鄧永文 張全輝 劉小云 易浩然 賈明艷 周一多 黃飛鴻

（1 江西中醫藥大學 2021 級研究生 南昌 330004；2 江西中醫藥大學附屬醫院肛腸科 南昌 330006；3 江西中醫藥大學 2020 級研究生 南昌 330004；4 江西中醫藥大學 2019 級研究生 南昌 330004）

便秘是一種（組）癥狀，表現為排便困難和（或）排便次數減少、糞便干硬。排便困難包括排便費力、排出困難、排便不盡感、肛門直腸堵塞感、排便費時和需輔助排便。排便次數減少指每周排便少于3 次。慢性便秘的病程至少為6 個月[1]。中醫學的臨床診斷病名除“便秘”以外，還有“后不利、大便難、脾約、秘結”等病名[2]。便秘不僅影響人們的生活質量，還作為其他疾病的病因影響著不同個體。因此，著眼于其發病機制，依據病因做到對癥治療顯得尤為重要。雖然便秘的病理機制尚未徹底明確，但目前腸道動力異常作為慢性功能性便秘的原因之一被廣泛研究，而腸道動力改變多與Cajal 間質性細胞、腸神經遞質、胃腸道激素、腸道平滑肌等功能改變相關。因此對目前臨床常用中西醫促胃腸動力藥物進行系統分類和整理，探究其治療便秘的具體機制，對指導臨床用藥、科學研究具有積極作用。現報道如下：

1 發病機制

1.1 西醫發病機制 慢性功能性便秘的特點是結腸傳輸減慢，其發病機理尚不明確，究其原因主要是胃腸道功能受到了影響，多數學者指出腸道動力學改變、腸道菌群失調、內環境改變、腸道蠕動反射都可能成為便秘的影響因素。腸道動力學又作為影響腸道功能最常見原因之一被廣泛研究，目前研究多集中在Cajal 間質性細胞、腸神經遞質、胃腸道激素三個方面。胃腸道蠕動依靠胃腸道平滑肌運動，Cajal間質性細胞是一種特殊的間質細胞，存在于胃腸道環形肌和縱行肌之間，是胃腸道蠕動的起搏點，可接受來自神經體液等信號并將其傳達致效應器腸道平滑肌從而影響腸道蠕動[3]。腸神經遞質作為中間遞質數量繁多，總體可分為抑制性神經遞質，如一氧化氮（NO）、血管活性腸肽（VIP）、生長抑素（SS）等，可抑制胃腸道運動；興奮性神經遞質，如乙酰膽堿（ACH）、P 化學物質（SP）、5-羥色胺（5-HT）等，可促進腸道蠕動。近年來越來越多的研究證實，慢性功能性便秘的發病機制與胃腸激素分泌異常密切相關[3]。

1.2 中醫發病機制 中醫學認為便秘的病位在大腸，基本病機為大腸通降不利，傳導失司，大腸的功能又與胃、脾、肝、肺等臟腑功能相互影響，《素問·靈蘭秘典論篇》記載：“水谷者常并居于胃中，成糟粕而俱下于大腸”。脾乃后天之本，氣血生化之源，脾為胃行其津液，氣血津液皆出于脾，脾肺氣虛，氣機失常從而導致大腸傳送無力，推動無力，則形成便秘[4]；《金匱要略淺注補正》有“肝主疏泄大便，肝氣既逆，則不疏泄，故大便難”的記載[5]。肝氣郁結，氣滯則不通，導致大腸氣機不利。歸根結底，中醫學認為，便秘發生機制與大腸功能密切相關，同時，又受其他臟腑影響。

2 治療

2.1 西藥治療 較常見的促胃腸動力藥以口服藥為主，最常用的有多巴胺受體拮抗劑，包括多潘立酮（嗎丁啉）、甲氧氯普胺、伊托必利等；常用的五羥色胺受體激動劑普蘆卡必利、莫沙比利、西尼必利；具有興奮及抑制消化道運動雙相作用的馬來酸曲美布汀[6]。

2.1.1 多巴胺受體抑制劑 多潘立酮、甲氧氯普胺、伊托必利這三者均為多巴胺受體抑制劑。多潘立酮（Domperidone）即嗎丁啉，透過阻滯多巴胺受體而垂直效應于胃腸道壁，對提高胃消化道運動，促進胃內容物排出，提高胃腸功能療效顯著。嗎丁啉對胃動力有促進作用，可增強胃腸道平滑肌的運動，促進胃腸道排空。但有研究顯示，嗎丁啉可引起頭暈、惡心、頭痛等錐體外系反應，常常與莫沙比利聯合用藥[7]。甲氧氯普胺又名胃復安，是目前使用最多的多巴胺受體抑制劑，能阻滯多巴胺受體，從而使ACH 釋放增加，能促進胃及上部腸段運動，增加食管下端壓力，從而增強食管和胃蠕動，加速胃排空，改善便秘癥狀[8]。有研究顯示，甲氧氯普胺導致的不良反應主要累及系統-器官為中樞及外周神經系統，其臨床主要癥狀表現為錐體外系反應導致的頸項后仰、雙眼上翻、抽搐、言語不清、凝視、四肢震顫、行走困難、煩躁、伸舌、口嘴歪斜等[9]。臨床上兒童超劑量使用情況較多，因此，兒童、肝腎功能較差患者慎用或禁用。伊托必利作為一類新興促胃腸道動力藥物，同時具備乙酰膽堿酯酶抑制劑與多巴胺D2受體阻斷劑的雙重功能，能夠明顯抑制乙酰膽堿酯酶，增強內源性ACH 分泌，同時能夠降低ACH 水解，促進胃腸功能，從而達到胃排空的效果[10]。臨床上三者常常聯合應用以增強作用。

2.1.2 普蘆卡必利、莫沙必利、西尼必利 三者為目前臨床上常用的五羥色胺受體激動劑。普蘆卡必利、莫沙必利對5-HT4 受體（5-HT4R）具有高度選擇性、高親和力，通過激發5-HT4R 釋放ACH 進而直接地效應于腸胃平滑肌，促使胃腸道平滑肌加強收縮，恢復胃腸道生理機能，促進排便[11]。有研究顯示，使用莫沙比利治療胃輕癱，患者腹脹、上腹疼痛癥狀明顯緩解，胃排空時間也有所縮短[12]。除此之外，莫沙必利能有效促進胃動素及胃泌素的分泌，從而作用于胃腸道平滑肌，使胃腸道蠕動加快[13]。西尼必利為一類新型的促消化道動力藥物，作為五羥色胺受體激動劑可以促進排便，其對消化系統力量的促進效應明顯高于甲氧氯普胺、多潘立酮等，不良反應也更小。且游離在血漿的含量遠遠小于西沙必利、多潘立酮，因此西尼必利對心肌的毒害更低，是一個理想的促胃腸動力藥物[14]。

2.1.3 馬來酸曲美布汀 馬來酸曲美布汀作為一種阿片受體激動劑，擁有調整腸胃動力狀況的功能，其重要作用機制是：當腸胃處在高動力狀況時，通過阻滯膽堿能受體產生ACH，抑制腸胃平滑肌，從而減弱腸胃運動的能力[15]。另外，該藥可抑制去氧腎上腺素的釋放，從而增強腸胃平滑肌，以增強腸胃運動力量，并促進腸胃動力回復至正常水平，故馬來酸曲美布汀有雙向調節作用。臨床研究30 例患者中，2 例發生輕度不良反應，且后期可自動減輕，藥物安全性高，臨床上可廣泛使用[6]。

2.2 中藥治療 中藥的作用機制復雜，常常多方面調控胃腸道的運動。見表1。

表1 臨床常用促胃腸動力中藥

2.2.1 白術 白術中含有苯丙烷、黃酮、固醇、苯醌和多糖等各類成分，白術多糖作為其主要成分發揮作用。白術多糖可以降低NO、VIP 含量，調節SCF/c-kit 通信號路。白術可明顯改變便秘模型小鼠的腸道推進率，從而促進胃腸道蠕動[16]，其可能通過上調結腸組織中5-HT3 受體（5-HT3R）和5-HT4R的表達促進腸道蠕動。除此之外，實驗研究白術破壁飲片灌胃能下調結腸組織中VIP 含量，降低小鼠NO 含量，VIP 和NO 均可直接作用于腸道平滑肌使其松弛，升高結腸組織中干細胞因子（SCF）、c-kit 蛋白灰度值，調節SCF/c-kit 信號通路，進而改善便秘癥狀[17]。

2.2.2 厚樸 厚樸當中最主要的活性物質是厚樸酚與和厚樸酚等酚類化合物。有研究研究表明，大鼠在灌服厚樸傳統飲片和破壁中藥飲片后NO 功能恢復正常，胃泌素和胃動素的濃度也和模型組一樣有所增加，回歸至常規水平[18]。有研究表明，M136 和M218 是厚樸中的兩個重要分子，在厚樸中具有較高的含量和廣泛的生物活性，不僅刺激預先被抑制了的腸道平滑肌，還可以抑制過度興奮的腸道肌肉[19]。厚樸三物湯中厚樸劑量最重，應用于小鼠實驗研究中發現，小鼠延髓GABA 受體的GABRA1 表達減少，Glu 受體的NMDAR1 表達增加，而胃腸動力障礙小鼠較正常對照組小鼠GABRA1 表達增加，NMDAR1 表達減少，空腸與回腸VIP、NO 受體的VPAC1 和 GC 表達減少，ACH 受體的 M2R 表達增加，與陽性對照組多潘立酮產生效果相同。上述研究均探討了厚樸和厚樸相關方藥調控腸道動力的機理，其他提取物及其作用可進行進一步研究。

2.2.3 枳殼 枳殼中含有柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、蕓香柚皮苷等為主要活性物質發揮促胃腸動力作用[20]。有研究表明枳殼通過提高功能性消化不良（FD）大鼠胃泌素（GAS）水平，抑制 SS 表達水平，可促進胃酸分泌與胃黏膜生長，減弱對G 細胞的抑制，降低對胃腸道的抑制作用，使胃腸道運動功能增強，從而恢復胃腸動力[21]。中醫認為枳殼性味苦，苦燥易耗傷津液。枳殼也能夠導致胃腸道動力平衡失調而形成腸燥便秘，可能是其直接影響機體胃消化道中 c-kit 和SCF 的 mRNA 表達，破壞了SCF/c-kit信號通路，進而抑制了胃消化道組織中ICC 的數量與功能造成的，給藥劑量越大，對胃消化道中c-kit和SCF mRNA 表達的抑制就越顯著[22]。以上造成相反結果原因及枳殼具體作用機制有待進一步研究。

2.2.4 黃芪 黃芪中富含山柰酚、葉酸、槲皮素、異鼠李素、芒柄花素等20 個化合物，可共同作用于STC疾病相關的143 個靶點，通過多通路發揮作用[23]。有研究顯示黃芪潤腸丸可增加病理性減少的SP 物質，SP 物質常作用于胃腸道平滑肌使其收縮，促進胃腸道的蠕動[24]。

2.2.5 檳榔 檳榔中的主要活性成分檳榔堿，可以產生較強烈的M 膽堿受體興奮效應，并提高胃腸道平滑肌細胞內Ca2+的含量。檳榔堿在特定的濃度范圍內能產生較好的促進胃腸道運動功能，但顯示出劑量依賴性關系，高濃度反而抑制[25]。除此之外，檳榔堿可以顯著增加胃底、胃體對食物的推動力，并能加強胃竇部碾磨食物的能力，促進消化和排空腸道[26]。

2.2.6 白芍 白芍中主要活性成分為白芍總苷，白芍總苷可上調腸道claudin-1/F-actin 蛋白表達，降低血清脂多糖結合蛋白（LBP）濃度，保護腸黏膜屏障。白芍可以通過降低大腸VIP 及水通道蛋白4（AQP4）的水平，明顯增加小腸內含水量并降低小腸平滑肌緊張，從而降低大便下行阻力達到通便效果[27]。

2.2.7 其他藥物 山木香能消除痙攣和抑制小腸平滑肌收縮；烏藥具有抑制ACH 收縮效應，從而達到排便、排氣的功效；而檳榔則能提高胃腸道平滑肌緊張和胃腸運動功能頻率，以達到通便的效果；沉香可抵抗組胺或ACH 所引發的痙攣性收縮作用，增強腸道蠕動能力，從而促進排便[28]。

3 小結與展望

因胃腸功能紊亂所致疾病的發病率逐年攀升，其治療已經成為一大難題。由于對胃腸動力障礙機制認識的不足，目前促腸道動力藥物西醫常常作為短期治療藥物使用。西醫促腸道動力藥物副作用較大，比如胃復安可引起錐體外系不良反應，使用時需要特別注意進行身體機能評估，合理用藥，盡可能減少副作用的產生。中藥因實驗研究的有限性，大部分藥物的藥理藥效尚未完全被發現，因此常常根據各家經驗將不同藥物相互配伍使用，隨證加減，療效好但起效相較西藥可能慢一些。未來對于胃腸動力紊亂機制仍需不斷地深入探索，隨著分子生物學等技術的進一步發展, 有望對這些治療性藥物進行更深入的研究，推陳出新，發現或研制出更有效、副作用相對更小的藥物。根據目前的臨床經驗發現，中西醫藥物相互配合，一并給藥，增強療效的同時也可減少一些副作用，但具體如何搭配使用才能產生最優療效，也有待我們進一步去揭示。隨著科學技術的飛速發展以及更多醫學工作者的研究探索，期待慢性功能性便秘的發病機制能夠得到補充，揭示更多中西醫藥物的藥理作用，在治療慢性功能性便秘，減少發病率方面得到新的突破。