RDW與NLR對老年局部晚期宮頸癌患者預后的預測價值

張芳芳 黃磊 李雪嬌

(海南省婦女兒童醫學中心，海南 海口 570000)

多數宮頸癌患者確診時已屬局部晚期，預后差，5年生存率約為70%，局部復發是臨床治療失敗及患者預后不佳的重要原因，且復發多于2年內發生〔1,2〕。尋找局部晚期宮頸癌(LACC)預后評估的有效因素對于治療方案確定、疾病控制及預后改善至關重要。研究表明〔3〕，免疫炎性反應在腫瘤發生發展過程中發揮著重要作用，其相關參數可作為腫瘤預后的預測因素。中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)是一種新型的全身炎癥反應標志物，可反映機體免疫狀態，對于腫瘤患者預后有提示意義〔4〕。紅細胞分布寬度(RDW)作為外周血的常規檢測項目之一，其變化水平與炎癥反應具有顯著相關性，也可作為一種炎性反應的參考指標，被發現與多種實體瘤預后具有相關性〔5,6〕。但目前，NLR與RDW在LACC預后評估中的價值尚不清晰。本研究旨在分析NLR、RDW與老年LACC患者預后的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2017年1月至2018年12月海南省婦女兒童醫學中心112例老年LACC患者，平均(75.46±5.64)歲。納入標準：(1)經病理活檢確診為宮頸癌，ⅠB2～ⅣA期；(2)Karnofsky功能狀態(KPS)評分≥70分；(3)年齡≥65歲；(4)均行根治性調強放射治療，包括同步放化療或單純放療；(5)臨床及隨訪資料完整。排除標準：(1)有放化療禁忌證者；(2)免疫疾病史者；(3)血液系統疾病者；(4)嚴重感染性疾病者；(5)伴其他類型惡性腫瘤者。所有患者在治療前簽署知情同意書，本研究通過醫院倫理委員會審批。

1.2治療方法 (1)放療：體外照射結合內照射(三維后裝治療)方式。體外照射采用三維適應放療(3D-CRT)或調強放射治療(IMRT)。腫瘤區(GTV)指影像學檢查顯示的大體腫瘤靶區，臨床靶區(CTV)指GTV+可能存在的顯微病灶，包括子宮、宮頸、陰道部分或全部組織、區域淋巴結等。計劃靶區(PTV)為基于CTV，腫瘤、宮頸及宮體增加1.5 cm，宮頸、陰道旁增加1.0 cm，淋巴結增加0.7 cm。PTV照射劑量為1.8～2.0 Gy/次，每周進行5次，總劑量為50.0～50.4 Gy；對于盆腔淋巴結，應用同步整合增量技術，予以10～15 Gy劑量追加照射。內照射單次照射劑量為6.0 Gy，進行5次，總劑量為30 Gy。(2)同步化療，78例接受同步化療，方案采用單藥順鉑(H37021358，齊魯制藥有限公司)30 mg/m2，靜脈滴注，每周1次，共進行4～6個周期，或采用紫杉醇與順鉑聯合(TP)化療方案，即靜脈滴注順鉑50 mg/m2，d1～3，紫杉醇(國藥準字H20059378，浙江海正藥業股份有限公司)135 mg/m2，d1，以28 d作為1個周期。

1.3臨床指標 收集患者年齡、KPS評分、臨床分期〔國際婦產科聯合會(FIGO)分期〔7〕〕、腫瘤直徑、組織學分級、人乳頭瘤病毒(HPV)狀態等臨床病理資料。并收集患者入組時的實驗室檢查數據，包括鱗狀細胞癌抗原(SSC-Ag)、惡性腫瘤特異性生長因子(TSGF)、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、RDW，計算NLR。

1.4隨訪 隨訪于患者治療結束后開始，采用電話、門診、住院相結合的隨訪方式，截至2020年12月。總生存期(OS)定義為從開始治療到患者死亡或末次隨訪所經歷的時間。

1.5統計學方法 應用SPSS22.0軟件受試者工作特征(ROC)曲線確定NLR、RDW的最佳截點；進行χ2檢驗；對可能的預后因素進行單因素分析，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間生存差異比較采用Log-rank檢驗；將單因素分析中有意義的因素進一步納入Cox回歸模型進行多因素生存分析。

2 結 果

2.1NLR、RDW臨界點的確定 以OS為截點，繪制ROC曲線(圖1)，并采用約登指數=靈敏度-(1-特異度)最大值來確定最佳截點。NLR的ROC曲線下面積為0.764，當截點為2.34時，約登指數最大為0.412，敏感度為64.7%，特異度為74.1%；RDW的ROC曲線下面積為0.737，當截點為14.26時，約登指數最大為0.459，敏感度為58.8%，特異度為87.1%。根據NLR、RDW最佳截點分NLR組。

2.2NLR、RDW與老年LACC患者臨床病理參數的關系 NLR、RDW水平與老年LACC患者FIGO分期均有相關性(P<0.05)，而與年齡、組織學分級等臨床病理參數無相關性(P>0.05)。見表1。

圖1 ROC曲線確定 NLR、RDW 的最佳截點

表1 NLR、RDW與老年LACC患者臨床病理參數的關系(n)

2.3NLR、RDW對老年LACC患者預后的影響 隨訪末，死亡21例。低NLR組3年生存率(85.42%)顯著高于NLR組(76.12%，χ2=4.789，P=0.039)；低RDW組3年生存率(84.06%)顯著高于RDW組(76.74%，χ2=4.412，P=0.045)。見圖2。

2.4老年LACC患者生存的影響因素 影響老年LACC患者預后因素有FiGO分期、SSC-Ag、同期放化療及基線NLR、RDW水平；將單因素分析中有統計學意義的因素納入Cox回歸模型進行多因素分析顯示，同期放化療及基線NLR、RDW水平是老年LACC患者預后獨立相關因素(P<0.05)。見表2。

圖2 不同NLR、RDW水平老年LACC患者總生存曲線

表2 112例老年LACC患者預后影響因素的單因素及多因素分析

3 討 論

炎性反應影響著腫瘤的發生發展，外周血免疫相關細胞及細胞因子參與腫瘤發生、增殖、侵襲、轉移等多個過程〔8〕。研究發現〔9〕，化療前淋巴細胞水平與實體瘤患者OS具有相關性，化療前淋巴細胞減少是實體瘤患者預后差的獨立危險因素。淋巴細胞作為機體抗腫瘤免疫的關鍵因子，參與機體體液細胞免疫過程，能夠抑制腫瘤增殖、轉移；而腫瘤所產生的系統免疫炎癥反應或對淋巴細胞腫瘤免疫反應產生抑制作用，使得淋巴細胞減少，致使腫瘤細胞逃避免疫監視。研究顯示〔10,11〕，淋巴細胞減少是腫瘤患者預后差的影響因素。而另一方面，中性粒細胞是腫瘤發生發展的有利因素，腫瘤細胞能夠將其轉換為腫瘤相關中性粒細胞，從而促進腫瘤的發生發展。研究發現〔12〕，提高外周血中性粒細胞水平能夠抑制淋巴細胞表達，從而降低免疫監視功能，誘發腫瘤。由此可見，中性粒細胞能夠替代循環中腫瘤免疫狀態，無論是淋巴細胞表達降低，還是中性粒細胞增高，均可引起NLR增高。NLR能夠反映系統免疫狀態及炎癥程度，對腫瘤預后有預測價值。

張瑞劍等〔13〕關于NLR對神經膠質瘤患者預后的研究表明，治療前NLR水平與腫瘤惡性程度呈正相關，高NLR提示預后較差。一項薈萃分析表明〔14〕，化療前NLR表達增高與包括宮頸癌在內的多種惡性腫瘤預后不良具有相關性。本研究顯示，NLR水平是影響老年LACC患者OS的獨立相關因素；并且NLR水平與老年LACC患者的FIGO分期相關。這與楊軍文等〔15〕報道一致。

RDW是反映紅細胞大小異質性的一項指標，也是反映全身炎癥反應的標志物，與多種病理生理學狀態相關，高RDW對于慢性炎癥性疾病患者的預后有重要預測作用〔16〕。近年來，RDW逐漸被認為是很多癌癥的預后因子〔17，18〕。有關乳腺癌的報道表明〔19〕，RDW在乳腺癌患者中表達增高，其水平與腫瘤直徑、腋窩淋巴結轉移數目相關。高水平RDW與明顯炎癥反應、營養不良及促紅細胞生成素生成減少有關，這些情況不利于紅細胞成熟、損害紅細胞，造成貧血、營養不良，導致RDW增高，因此RDW升高患者生存預后往往較差。徐夢喬等〔20〕關于食管癌患者預后的研究表明，低RDW相比高RDW患者有著較高的OS。胡歌等〔21〕研究表明，RDW可作為套細胞淋巴瘤患者預后的評估指標，初診時RDW水平升高提示患者預后不良。本研究顯示，RDW水平是影響老年LACC患者OS的獨立相關因素。因此，RDW可作為老年LACC患者預后的獨立因子，其易于檢測，有望為LACC患者預后評估提供了一種簡便、經濟的預后評估指標。RDW對癌癥預后不良有預測作用可能是因為高RDW水平與嚴重全身炎癥反應及營養不良，但具體機制仍待深入研究。本研究發現，同步放化療是老年LACC患者預后的有益因素，這與既往報道〔22〕一致。

綜上，高NLR、RDW水平可提示是老年LACC患者較差的OS。NLR、RDW作為易檢測、重復性好且快捷低廉的指標，有望成為LACC預后評估的常規指標。本研究存在不足，首先屬于回顧性研究，數據的收集難免存在偏倚；其次，樣本量較小，其真實性及準確性仍需要大樣本量的前瞻性研究進行論證。