三陰性乳腺癌治療初現曙光

●王敏

目前，乳腺癌患者的生存率有了顯著改善，唯獨三陰性乳腺癌療效不佳。可喜的是，隨著PARP抑制劑和戈沙妥珠單抗的出現，三陰性乳腺癌治療已初顯曙光。

三陰性乳腺癌為何更兇險

乳腺癌病理檢測有3個指標最重要：雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類表皮生長因子受體2（HER2）。根據這3個指標檢查結果的不同組合，乳腺癌分為不同的型，常見的有3種：①激素反應型—ER或PR受體陽性；②癌基因表達型—Her-2高表達（Her-2強陽性）；③三陰型—ER、PR和Her-2均為陰性。

抗癌藥物要發揮作用，必須在腫瘤細胞上找到作用的“靶子”（藥物靶點）。三陰型乳腺癌由于缺乏ER、PR和HER-2，讓乳腺癌內分泌治療和針對Her-2的靶向治療均無效，患者往往只有化療“一條路”。而化療毒性比較大，在殺傷腫瘤細胞的同吋，正常細胞也受到傷害。相當一部分患者承受不了化療的毒副作用帶來的痛苦，且因“盲目”化療容易產生耐藥，3年內的復發率高達40%～50%，一旦發生遠處轉移則幾乎不可治愈。

更為矚目的是，三陰性乳腺癌在亞洲年輕女性群體中占比較高，占乳腺癌15%～20%。正因為如此，三陰性乳腺癌堪稱最“毒”的乳腺癌，是乳腺癌治療中的一道難題。

有沒有更好的方法，可以以較小代價換來三陰性乳腺癌較好療效？目前臨床研究發現了兩個比較成功的方向：一個是PARP抑制劑；二是ADC藥物（抗體偶聯藥物）。

PARP抑制劑用“合成致死”機制治療癌癥

我們機體發育的任何階段都可能發生DNA損傷，若損傷得不到正確修復，則可能引發細胞凋亡。正常情況下，體內有對應的修復團隊，包括DNA單鏈和雙鏈修復。

DNA單鏈損傷依賴于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）修復，雙鏈損傷則依賴于同源重組（HRR）修復。參與HRR修復的蛋白非常之多，BRCA1/2最著名。BRCA1/2基因突變稱之為同源重組修復缺陷（HRD）。

基因分析發現，三陰性乳腺癌患者中有相當一部分攜帶了BRCA基因突變，其細胞DNA雙鏈損傷修復存在缺陷，基因組出現不穩定性狀態，容易接受特定治療。如果攜帶BRCA基因突變的腫瘤患者，再使用PARP抑制劑，使細胞DNA單鏈修復也出現障礙，則會促進癌細胞死亡。

這種使DNA損傷兩種修復途徑（DNA單鏈修復與雙鏈修復）均出現障礙，而促進腫瘤細胞凋亡的方法，就是“合成致死”作用機制。（正常細胞因無BRCA1/2突變，使用PARP，DNA不會合成致死）

PARP抑制劑歐美上市的藥物目前有三個：奧拉帕尼、尼拉帕尼及蘆卡帕利；中國大陸上市的有兩個，奧拉帕尼（利普卓）與尼拉帕尼。

ADC類藥物戈沙妥珠單抗

三陰性乳腺癌不表達HER2，因此，研究者正在開發可替代的靶點。在探索Trop-2（一種在乳腺癌中過度表達的跨膜糖蛋白）相關靶點的過程中，戈沙妥珠單抗應運而生。

Trop-2（人滋養細胞表面糖蛋白抗原2），在正常組織中表達很低或幾乎沒有，而在多種腫瘤中表達明顯升高，其中乳腺癌高達78%，三陰性乳腺癌高達95%。

戈沙妥珠單抗（sacituzumabgovitecan）是針對Trop-2靶點的抗體偶聯藥物（ADC），結構包括一個人源化Trop-2抗體，一個SN-38有效載荷，和一個可水解連接子。既有抗體藥物的高特異性，也有細胞毒藥物的高活性。

戈沙妥珠單抗的特點在于人源化單克隆抗體，可高度特異性與Trop-2抗原相結合，將SN-38載荷中的細胞毒藥物（伊利替康的活性代謝物）帶到癌細胞區域釋放出來，起到精準殺傷癌細胞的作用。在提高藥效的同時，可減少對非靶標細胞的毒副作用，可謂一石二鳥。