胺碘酮聯合瑞舒伐他汀治療心律失常的療效及患者血清炎性因子水平變化

俞亞靜 武超 楊文

(蕪湖市第一人民醫院藥劑科，安徽 蕪湖 241000)

心血管疾病是老年患者多發疾病，有調查顯示，心律失常的病因復雜多樣，發病率較高，每年約1 700萬人死于心血管疾病，其中約1/4是心律失常引起的猝死〔1〕。心律失常是由于心肌細胞鈉、鉀、鈣等離子通道順序開放，導致平衡失調，心臟電傳導異常而誘發的心跳不規則，心動過速、心動過緩等癥狀的總稱。心律失常的形式主要包括：心房顫動、緩慢性心律失常、期前收縮、傳導阻滯等〔2〕。胺碘酮是苯呋喃的衍生物，作為Ⅲ類抗心律失常的代表性藥物，能夠抑制心房及心肌傳導纖維的離子內流，減慢傳導速度，減慢心率，擴張血管和使心肌缺血得到改善〔3〕。有研究表明〔4〕，瑞舒伐他汀能夠對心房肌細胞鉀離子通道起到阻滯作用，可以延長動作電位、增加心房有效不應期，從而緩解患者心律失常狀態。本研究將進一步探究胺碘酮聯合瑞舒伐他汀治療心律失常的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取蕪湖市第一人民醫院2019年1月15日至2020年1月15日88例老年心律失常患者，按照入院時間先后順序分為單一組和聯合組各44例；單一組單用胺碘酮治療，聯合組在胺碘酮基礎上加用瑞舒伐他汀進行治療。單一組男23例，女21例，年齡61～75歲，平均(65.19±7.82)歲，平均病程(7.43±4.27)年；聯合組男25例，女19例，年齡62～76歲，平均(67.06±9.13)歲，平均病程(8.28±4.35)年；兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會同意，所有患者簽署知情同意書。

1.2診斷方法 根據《內科學》〔5〕及《老年冠心病患者并發心律失常的臨床特征及影響因素》〔6〕中心律失常的診斷標準。(1)患者典型的臨床表現為心悸、活動耐量下降、活動后胸悶、心前區疼痛、乏力、出汗、憋氣等；(2)心臟擴大、血鉀水平降低；(3)心電圖表現為：ST段呈下斜型或水平型下移0.05～0.15 mV，或T波雙向、低平、倒置。

1.3納入標準 (1)符合上述診斷標準；(2)紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級標準〔7〕評估為心功能Ⅱ～Ⅲ級者，Ⅱ級：患有心臟病，活動輕度受限，休息即可緩解，參與中度(一般)活動時可出現明顯心力衰竭(心衰)癥狀(疲累、心悸、心絞痛等)，休息后很快緩解；Ⅲ級：患有心臟病，活動明顯受限。低于一般活動量時即引起心衰癥狀；(3)患者自愿參與本研究，且充分了解本次治療可能帶來的益處與風險，并知曉本研究的意義，依從性較好；(4)患者處于病情平穩期；(5)意識清晰，語言功能正常；(6)患者臨床資料完整。

1.4排除標準 (1)合并肝腎嚴重疾病、血液系統疾病者；(2)惡性腫瘤、免疫功能障礙者；(3)嚴重的心臟瓣膜病變、心肌梗死者；(4)對研究所用藥物過敏或有禁忌證者；(5)研究過程中自愿退出者。

1.5脫落與剔除標準 (1)主動退出試驗者；(2)出現嚴重的副作用、癥狀惡化，不宜繼續接受試驗者；(3)未按規定治療，無法判定療效者；(4)治療中途失訪；(5)發生嚴重不良事件者。

1.6治療方法 對照組：積極對癥治療高血壓、冠狀動脈性心臟病等基礎疾病，給予胺碘酮(上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31021872，規格：0.2 g)：第1～2周0.2 g/次，3次/d(每次間隔8 h)；第3周0.2 g/次，2次/d(每次間隔12 h)；之后根據患者具體情況逐步調整為0.2 g/次，1次/d。

治療組：在對照組基礎上加用瑞舒伐他汀鈣片(南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20080670，規格：10 mg)治療，10 mg/次，1次/d。兩組均連續治療3個月后評估療效，治療期間定期檢查血常規、肝腎功能等，若有異常則暫停用藥。

1.7觀察指標 (1)觀察患者治療前后血清炎性因子水平變化：采集兩組治療前后外周靜脈血3 ml，3 500 r/min離心10 min后取上清液，于-20℃保存備用。測定超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素(IL)-18及細胞腫瘤壞死因子(TNF)-α。hs-CRP采用速率散射比濁法測定，試劑盒由四川奧博生物醫學電子有限公司提供；IL-18及TNF-α應用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定，試劑盒均由武漢菲恩生物科技有限公司提供；(2)采用超聲心動圖(Vivid E9超聲檢測儀，北京熙縝隆博科技有限公司產品)評估兩組治療前后心功能變化：每搏心輸出量(SV)、左室射血分數(LVEF)、左心室收縮末期內徑(LVESD)及左心室舒張末期內徑(LVEDD)；(3)兩組在治療1、2、3個月后竇性心律維持情況；(4)兩組治療后的療效對比；(5)安全性評價(不良反應觀察)。

1.8療效判斷標準 根據1988年版《心血管系統藥物臨床研究指導原則》〔8〕和《動態心電圖工作指南》〔9〕進行評估。(1)顯效：患者各癥狀消失或明顯改善，24 h動態心電圖(Holter)檢查示期前收縮次數在入院檢查結果基礎上減少≥90%；(2)有效：癥狀基本消失或緩解，Holter示期前收縮次數在入院檢查結果基礎上減少60%～90%；(3)無效：臨床癥狀無明顯變化或加重，Holter示室性期前收縮次數在入院檢查結果基礎上無明顯變化或增加。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.9統計學方法 采用SPSS26.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組血清炎性因子水平比較 兩組治療前各血清炎性因子水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，hs-CRP、TNF-α、IL-18水平顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，P<0.01)，見表1。

2.2兩組治療前后超聲心動圖評估心功能比較 治療前兩組心功能各項指標比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組SV、LVEF均顯著高于治療前，且觀察組顯著高于對照組(P<0.05，P<0.01)；兩組治療后LVESD和LVEDD均顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表1。

表1 治療前后兩組血清炎性因子水平及心功能指標比較

2.3兩組在治療1、2、3個月后竇性心律維持情況比較 觀察組在治療1、2、3個月后竇性心律維持率分別為70.45%(31例)、86.36%(38例)、79.55%(35例)，對照組在治療1、2、3個月后竇性心律維持率分別為47.73%(21例)、65.91%(29例)、43.18%(19例)。觀察組各時間點竇性心律維持率均顯著高于對照組(χ2=4.701、5.066、12.270，P=0.030、0.024、0.000)。

2.4兩組療效對比 觀察組有效率〔97.73%，顯效28例(63.64%)、有效15例(34.09%)、無效1例(2.27%)〕明顯高于對照組〔84.09%，顯效18例(40.91%)、有效19例(43.18%)、無效7例(15.91%)；χ2=4.950,P=0.026〕。

2.5安全性評價 觀察組總不良反應率為11.36%，其中胃腸道反應發生率2例，心悸、凝血功能異常、低血壓各1例；對照組不良反應發生率為29.55%，胃腸道反應和低血壓各4例，心悸3例，凝血功能異常2例；觀察組明顯低于對照組(χ2=4.470,P=0.034)。

3 討 論

隨著年齡的增加，血管壁彈性呈退行性降低，這在老年患者中表現尤為明顯，易導致心臟缺氧、缺血，從而降低心肌組織順應性，心腔內容量隨之擴大，心腔內壓力增高，進而誘發心律失常。目前，臨床對心律失常主張采取早期電復律或植入心律轉復除顫儀治療〔10〕來預防心源性猝死發生，對于合并有血流動力學不穩定的患者尤其重要，但由于費用高昂、技術難度大、創傷性大，因此，一直在尋求保守治療的方法應對心律失常帶來的危害。

有調查顯示〔11〕，血清炎性因子水平越高，心律失常越嚴重，胺碘酮可以通過對單核細胞及巨噬細胞的氧化應激反應抑制作用，減輕炎性因子對機體組織的損害。hs-CRP在機體受到感染或組織損傷時合成的一種蛋白質，可以激活補體、加強吞噬細胞的吞噬作用，在機體免疫中有重要保護作用。TNF-α及IL-18主要由活化的巨噬細胞、單核細胞分泌，在心律失常患者的機體內過量釋放，刺激平滑肌細胞大量增殖，誘導hs-CRP大量合成，與脂蛋白結合后，激活補體系統，損傷心肌細胞，導致心肌細胞凋亡。另外，胺碘酮產生的負性肌力作用較小，能夠調節心律，擴張血管，改善心肌缺血作用〔12〕。本研究結果說明患者心功能較治療前有所改善，血清炎性因子減少，胺碘酮聯合瑞舒伐他汀對心律失常患者療效顯著。

瑞舒伐他汀屬于羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑〔13〕，可調節脂代謝水平，抑制hs-CRP與脂蛋白結合，從而減少心肌細胞損傷，抑制心肌細胞凋亡速度，從而達到控制病情的目的。近年來，瑞舒伐他汀不斷被證實可改善氧化系統及抗氧化防御系統失衡，保護血管內皮功能，與此同時，能改善血管舒張功能進而降低心臟的后負荷，避免心臟功能的惡化〔14〕；對于提升鈉、鉀、鈣等離子通道穩定性也有一定作用，通過調節心臟電傳導，促使心肌復極化，改變延長的心室肌細胞動作電位，加強心肌細胞自律性，有效緩解、治療心律失常；也能有效改善炎性細胞因子的損害效應，促進血管再生〔15〕。有研究表明〔16〕，瑞舒伐他汀可以減少心肌細胞變性與纖維化導致的心肌重構，對維持竇性節律有重要作用〔17〕。本研究結果說明胺碘酮聯合瑞舒伐他汀對糾正心律失常作用更為顯著，且比單用胺碘酮對心律的轉復效果更強，療效和安全性更可靠，與韓雪等〔17〕研究結果一致。

綜上，胺碘酮聯合瑞舒伐他較單用胺碘酮療效更勝一籌，但在治療3個月后對患者的心律控制效果有所降低，仍需進一步研究。