三聯療法防治原發性肝癌切除術后復發臨床觀察*

陳文林 范湘旭 梁 芳 呂錦珍 張云城 冉 云 楊大國

原發性肝癌是目前常見的消化道惡性腫瘤之一，中國的肝癌比例在2018年新發肝癌人數中占到全球病例的一半，男性患病人數顯著高于女性，其中85%～90%是肝細胞癌[1]。由于該病早期癥狀隱匿，初期并無典型癥狀，確診時大部分患者已是晚期或已經發生轉移[2]。傳統治療仍以手術為主，但由于腫瘤本身的生理學特性和手術方式的差別，術后復發率仍是肝癌術后需要解決的問題。目前中醫藥與現代醫學結合治療肝癌的方式越來越多地應用于臨床實踐，貫穿肝癌治療的各個時期。尤其是肝癌術后的防治，越來越被臨床所重視。本研究采用中西醫三聯療法治療原發性肝癌術后患者，觀察其臨床療效和復發率。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年3月—2020年3月住院治療的原發性肝癌切除術患者共60例，隨機分為觀察組和對照組，每組30例。其中觀察組中男23例，女7例；平均年齡(53.52+11.31)歲；病理類型：膽管癌1例，肝-膽管癌2例，肝細胞癌27例；臨床分型：2級24例，3級6例。對照組中男24例，女6例，平均年齡(51.86+13.42)歲；臨床分型：2級25例，3級5例；病理類型：膽管癌3例，肝-膽管癌1例，肝細胞癌26例。2組患者的一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準①符合原發性肝癌中規定的診斷標準和臨床分型[3]；②臨床分期為IIb-IIIb期；③肝功能Child-Pugh分級為A級或B級；④肝癌術后1個月內開始治療和觀察；⑤所有患者都有慢性乙型肝炎表面抗原陽性；⑥所有入組患者中醫證型符合正虛血瘀型；⑦患者愿意參與試驗并且簽署知情同意書；⑧研究項目獲得北京中醫藥大學深圳醫院(龍崗)倫理委員會批準。

1.3 排除標準①肝癌合并門靜脈癌栓形成或肝外轉移者；②非手術治療的肝癌患者；③術后1個月內行其他治療者；④合并其他嚴重器質性病變者；⑤妊娠或哺乳期女性。

1.4 治療方法2組患者均在術后1個月內開始干預。對照組術后即開始服用恩替卡韋分散片(正大天晴藥業集團股份有限公司,國藥準字H20100019)，0.5 mg/d常規抗病毒治療；觀察組在對照組的基礎上配合注射用胸腺法新、康萊特注射液及中藥正肝方隨癥加減的“三聯療法”，其中康萊特注射液(浙江康萊特藥業有限公司生產，100 ml∶10 g/盒，批準文號：Z10970091)200 ml，緩慢靜脈滴注，每天1次，21 d為一個療程，間隔20 d左右進行下一個療程，一般共4個療程為一個階段，時間為6個月左右，根據患者個人意愿及病情再續1個階段，注射用胸腺法新(海南雙城藥業股份有限公司生產，1.6 mg/瓶，批準文號：H20030407)1.6 mg，皮下注射，每周3次，3周為一個療程，間隔20 d左右進行下一個療程，一般共4個療程為一個階段，時間為6個月左右，中藥以正肝方黃芪50 g，丹參30 g，制鱉甲30 g，川芎10 g，枸杞子30 g，女貞子30 g，半枝蓮15 g，白花蛇舌草30 g等為主隨癥加減，所有中藥來自中藥房，每天1劑，煎藥400 ml，分2次服用，6個月為一個療程，隨訪1年半。每3個月定期復查肝功能、血常規、HBV DNA、乙肝兩對半、甲胎蛋白、異常凝血酶原、免疫功能指標以及肝臟超聲波；所有患者未見脫落；當發現有肝癌復發，可根據病情需要采取再次手術、消融、TACM、靶向治療、免疫調節等治療，也可根據病情需要選用以上三聯療法。

1.5 觀察指標

1.5.1 證候積分比較2組患者的證候總積分(包括腹脹、惡心嘔吐、神疲乏力、情志抑郁、納差食少、口苦口干等方面)。

1.5.2 生活質量評分采用Kamofsky評分對腫瘤患者的生活質量進行評價，區間為0～100分，分數越高，代表患者的生活質量越好。

1.5.3 實驗室檢查術后接受治療前后抽取2組患者空腹靜脈血，比較2組的肝功能、AFP，并測定2組的免疫指標。

1.5.4 腫瘤復發率術后6個月和1年分別對2組患者進行隨訪，觀察患者疾病的復發情況。

1.5.5 療效評價標準根據原發性肝癌癥狀分級量化表，對34個中醫癥狀按輕重程度分成無、輕、中、重度4個等級，每個等級分別評0、1、2、3分，各分數相加得總積分，比較治療前后總積分的降低程度，若總積分較治療前降低≥70%為顯效，30%～70%為有效，<30%或較治療前增加則為無效。總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。

2 結果

2.1 證候總積分治療后，2組患者證候總積分均較同組治療前降低，差異有統計學意義(P<0.05)；而且觀察組治療后證候總積分低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者證候總積分比較 (分，

2.2 生活質量評分治療后，2組患者生活質量評分均較同組治療前降低，差異有統計學意義(P<0.05)，而且觀察組治療后生活質量評分低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者生活質量評分比較 (分，

2.3 肝功能 AFP 免疫指標治療后觀察組患者的ALT、AST、AFP均較治療前顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，而且觀察組改善程度顯著優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組的CD3、CD4、CD8、NK細胞均較治療前顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)，對照組CD3細胞較治療前顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)，而且觀察組CD8細胞升高優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者肝功能 AFP 免疫指標比較 (例，

2.4 術后復發率6個月后隨訪，對照組5例復發，觀察組2例復發、1年后隨訪，對照組11例復發，觀察組4例復發。6個月后隨訪，2組的復發率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；1年后隨訪，觀察組的復發率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者術后隨訪復發率比較 (例，%)

2.5 療效治療結束后，觀察組的總有效率為80%，對照組的總有效率為50%，觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者術后臨床療效比較 (例，%)

3 討論

中醫認為原發性肝癌屬“肝積”“癥積”等范疇，目前治療原發性肝癌主要運用手術與非手術治療，但因肝癌階段不同，治療價格昂貴和毒副作用顯著的缺點，西醫治療尚存在一定缺陷[4]，中醫認為積聚的形成由痰濕熱毒內生、人體正氣虧虛導致，正不抗邪，正邪交爭于臟腑成積而來，病性為本虛標實，瘀、毒虛貫穿病程始終[5]，康萊特注射液主要成分是薏苡仁油，具有益氣養陰、消積散結之效，大量研究表明康萊特注射液能抑制癌細胞生長、誘導癌細胞凋亡，并且能增強癌癥患者的免疫力，提高生存質量，廣泛應用于肺癌、肝癌等惡性腫瘤患者[6]。正肝方是楊大國教授早期的經驗方[7]，本方具有清熱解毒，祛瘀扶正功效，方中黃芪、枸杞子、女貞子健脾養陰、益氣補虛；白花蛇舌草、半枝蓮均有清熱解毒之效，實驗表明，兩藥物具有誘導癌細胞凋亡、增強機體免疫功能，并能通過p53、PI3K-Akt、HIF-1、NF-κB、VEGF等信號通路發揮作用[8]；川芎、三棱、莪術均具有活血化瘀、破血消積的作用，實驗證明川芎多糖能阻止細胞周期降低腫瘤細胞增殖，干擾HepG2細胞DNA合成誘發癌細胞凋亡[9]。胸腺法新是一種免疫調節劑，能刺激T細胞成熟，并增加其淋巴細胞因子的水平；此外，胸腺法新通過激活CD4細胞增強淋巴細胞的免疫應答機制，還能增肌體內NK細胞水平，降低復發率和轉移率，增強細胞和體液免疫[10-13]。

早期肝癌一般不易確診，并無明顯臨床癥狀，中晚期多表現出腹脹、惡心嘔吐、神疲乏力、情志抑郁、納差食少、口苦口干等癥狀，嚴重影響患者生活質量。腫瘤生長還會引起患者肝功能損害，手術切除術后引起炎癥反應會加重肝損害，導致體內AST、ALT和體內炎癥因子水平升高[14]。AFP是診斷肝癌的特異性標志物，可以抑制腫瘤壞死因子，其水平與病情惡化程度成正比。相關報道表明肝癌切除術會導致患者免疫功能低下，術后血清生物學指標高低可能預測腫瘤進一步發生和發展[15]。本研究所選用的指標能較全面地對治療結果進行評價。

本研究結果顯示，觀察組治療后腹脹、惡心嘔吐、神疲乏力、情志抑郁、納差食少、口苦口干等證候總積分低于對照組，治療后生活質量評分低于對照組，治療有效率高于對照組，而且1年后復發率低于對照組，提示胸腺法新聯合康萊特及中藥正肝方隨癥加減三聯療法能緩解原發性肝癌切除術后患者的臨床癥狀，改善生活質量，降低復發率，提高了臨床療效。治療后觀察組ALT、AST、AFP改善程度優于對照組，觀察組CD8細胞升高優于對照組，提示該療法能改善患者肝功能和降低AFP的水平，增強機體免疫功能。

綜合上述，注射用胸腺法新聯合康萊特注射液及中藥正肝方隨癥加減三聯療法能顯著改善肝癌患者術后臨床癥狀和提高生活質量，促進肝功能改善，調節機體免疫功能，降低AFP水平，而且具有復發率低，療效顯著的優勢，對原發性肝癌術后患者防治意義重大。值得臨床上進一步推廣應用。