生脈散治療糖尿病心肌病探析＊

李鶯鶯，王 欣，王芙蓉

（山東中醫藥大學中醫學院 濟南 250355）

糖尿病心肌病（Diabetic cardiomyopathy，DCM）是糖尿病相關性心臟疾病，其發病與高血壓、冠狀動脈疾病和瓣膜病變無關，亞臨床期表現為心肌細胞功能受損，臨床初見心室舒張或收縮功能障礙，最終發展為心力衰竭，嚴重威脅患者生命，致死率較高。中醫認為DCM 病屬本虛標實，氣陰兩虛為其基本病機，基本治則應以益氣養陰為主。生脈散是益氣養陰之經典方劑，且在現代臨床研究發現，生脈散對心律失常[1]、冠心病[2]、病毒性心肌炎[3]、慢性心力衰竭[4]等心臟類疾病療效確切，但其對DCM 的治療作用多集中在實驗研究，臨床報道卻不多見。故本文擬從DCM發病機制、生脈散組方分析及生脈散影響DCM 機制的實驗研究進展等幾個方面，對生脈散治療DCM 的可行性進行探析，為臨床DCM的中醫藥治療提供依據。

1 DCM發病機制概述

1.1 傳統醫學認識

DCM 由糖尿病發展而來。糖尿病與中醫病證“消渴”相似，《諸病源候論》曰“消渴重，心中痛”，說明古人已認識到消渴日久不愈，可累及于心，發為以“心中痛”為表現的并發癥。

1.1.1 燥熱內盛為其因

中醫認為，過食肥甘厚味、飲食不節、長期飲酒等均可引起消渴，如元·《丹溪心法·消渴》載：“酒面無節，酷嗜炙博……臟腑生熱，燥熱熾盛，津液干焦，渴飲水漿，而不能自禁。”且《臨證指南醫案》指出：“三消之證，雖有上、中、下之分，其實不越陰虧陽亢，津涸熱淫而已。”說明燥熱內盛則發為消渴。熱為陽邪，“燥盛則干”，燥熱之邪，傷津耗液，燥熱愈甚則陰津愈虛，陰津愈虛則燥熱愈盛，二者相互影響且互為因果。

1.1.2 氣陰兩耗為其本

氣有氣化、固攝和推動功能，氣化可助津液生成，固攝可防津液外泄，推動可助津液輸布，故氣能生津、氣能攝津、氣能布津；同時氣也要依附于津液而存在，津液外泄而氣也會隨之而泄，即津能載氣。機體燥熱內盛，必耗傷津液，使氣隨津泄，易成氣虛；“壯火食氣”，熱盛耗氣，亦可成氣虛。燥熱為陽邪，耗傷陰津，則成陰虛。《內經》有云：“陰平陽秘，精神乃治。”故陰陽調和是維持臟腑機體功能正常的必要條件。陰陽失調則發為病，故氣陰兩虛是DCM的基本病機。

1.1.3 氣、血、痰、飲等為病理產物

氣、血、津液是維持臟腑功能及機體生命活動的物質基礎，陰陽失衡同樣可影響臟腑機體功能。中醫認為，心主血脈，心功能正常是血液循行于脈中、發揮滋養功能的基礎，血液是營養臟腑的主要物質，脈道通利是血液運行正常的必要條件，心、血、脈三者關系密切。心主血脈的功能有賴于氣的氣化、推動、固攝作用，即“氣能生血、氣能行血、氣能攝血”，故心氣虛對心/血/脈的影響有五：一則氣虛則心臟有失心氣充養，無力鼓動，導致心功能減弱；二則氣化功能減弱，影響血液生成，使心血不充、心失血之濡養；三則氣虛無力推動，血行緩慢，終致血瘀；四則氣虛失于固攝，不能統攝血液，使血不循經，溢于脈外，凝結成瘀；五則氣虛或血虛使脈道失養，脈道失于通利，則血行不暢，形成瘀血。

陰陽調和，則臟腑功能正常，陰陽失衡，進而影響臟腑功能，所謂“陰虛則陽盛”，故心陰既虛則心陽偏盛，易生虛熱，虛熱一則可擾亂心神；二則可煎灼陰血，使血凝而成瘀；三則可耗傷心陰，使心陰虛愈甚。且心陰虛日久，可累及心陽，使心失于溫化，停聚成飲。綜上，瘀血、水飲停滯亦可阻礙氣機，影響津液輸布，形成氣滯、痰濁、水飲等病理產物。

故糖尿病在發生、發展過程中，由最初的燥熱內盛發展為氣、血、津液、陰陽失衡，日久則氣陰兩虛，最終累及于心，伴隨氣滯、血瘀、痰濁、水飲等病理產物相互影響，發為DCM，臨床表現為胸悶胸痛、心悸、氣短乏力、動則益甚、自汗或盜汗、舌淡紅，苔薄白或黃，脈虛細緩或結代等癥狀。

1.2 現代醫學認識

現代研究證明，DCM 與糖尿病引發的糖脂代謝失調、胰島素抵抗相關，而氧化應激、炎癥反應、鈣調節受損、心肌纖維化、線粒體功能障礙等已被證實與DCM發生發展關系密切[5]。

1.2.1 胰島素抵抗與糖脂代謝紊亂

長期高糖環境會降低靶器官對胰島素的敏感性，導致葡萄糖攝取和利用率降低，機體代償性分泌胰島素增多，產生胰島素抵抗。胰島素抵抗致使心肌細胞對葡萄糖的攝取率降低，進而對游離脂肪酸攝取和應用率升高，細胞內脂肪酸β氧化進一步增加，最終有害脂質代謝產物堆積導致脂毒性，破壞心肌細胞功能[6]。故胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂是DCM發病的基礎。

1.2.2 線粒體損傷與氧化應激

線粒體是心肌細胞能量供應的主要場所，胰島素抵抗引起的糖脂攝取率改變可破壞氧化磷酸化過程和線粒體鈣離子穩定，導致活性氧（Reactive oxygen species，ROS）的生成增多，進而影響線粒體分裂和自噬，誘導線粒體損傷，加劇DCM 發展[7]。一方面，ROS能夠直接作用于肌漿網Ca2+泵和Na+-Ca2+交換載體蛋白，破壞鈣穩態，進一步加劇線粒體膜損傷[8]，鈣穩態是心肌細胞正常電生理活動的必要條件，細胞外Ca2+的正常內流和ATP 是心肌發揮收縮功能的必要條件；另一方面，線粒體是ROS 的主要生產場所和重要靶點，故氧化應激可進一步加重線粒體損傷，促進心肌細胞損傷；并且氧化應激與炎癥反應關系密切，炎性因子C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）過表達與白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平升高相關，且CRP 過表達可提高NADPH 氧化酶亞單位(p47phox、gp91phox)、谷胱甘肽過氧化物酶-3 水平表達[9]。由上可知，ROS累積（氧化應激）在DCM 發病的多個環節中起到重要的調控作用。

1.2.3 炎癥反應與心肌纖維化

炎癥反應是誘發DCM 其它機制的關鍵因素。CRP 過表達通過增加結締組織生長因子、纖溶酶原激活物抑制劑-1、血管緊張素Ⅱ受體和血管緊張素原的mRNA 水平增強腎素-血管緊張素系統，加劇左室功能障礙和重構[9]，IL-6 水平升高可促進轉化生長因子-β1（Transforming growth factor-β1，TGF-β1）mRNA 的表達，TGF-β1 是心肌纖維化病理中關鍵的調節因子，其過表達促使心肌成纖維細胞轉化成為肌成纖維細胞，促進糖尿病心肌纖維化的發展，而IL-6 敲除可明顯改善心肌間質纖維化，減輕DCM 心肌纖維化的發展[10-11]，同時基質金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMPs）為心肌纖維化病理中關鍵的調節因子，可參與心肌間質膠原降解，金屬蛋白酶組織抑制因子（Tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMPs）可抑制 MMPs 的活性，TIMPs/MMPs 是維持膠原生成與代謝間動態平衡的主要靶點。以心肌成纖維細胞增殖和心肌細胞間質膠原過度沉積為主要特征的心肌纖維化是心室重構的重要病理因素，而心室重構最終會影響心臟的舒張功能，故心肌纖維化被認為是心臟舒張功能障礙的主要原因。

1.2.4 其它

另外，糖脂代謝紊亂、氧化應激和炎癥反應等均可導致微血管及毛細血管內皮細胞損傷，引起功能紊亂；同時，DCM 后期心肌細胞線粒體自噬減少，老化和損傷的線粒體無法得到及時清除，二者均會加劇DCM發展[12]。

2 生脈散概述

生脈散出自金代張元素的《醫學啟源》，由人參、麥冬、五味子組成，雖原方用之“補肺中元氣之不足”，但歷代醫家多取其益氣養陰之效，治療氣陰兩虛之證。

方中人參性甘溫，歸脾、肺、心經，在該方中功用有二：一則大補一身之氣，《本草備要》記載：“人參甘溫，大補肺中元氣。”同時，李東垣強調“肺氣旺則四臟之氣皆旺，精自生而形自盛”。；二則生津止渴，因氣能生津，氣充則津液自生，所謂“氣回則津液生，津液生則渴自止”（《本草經疏》），為益氣生津之要藥，故為君藥。藥理研究表明，人參皂苷Rb1 具有顯著的降糖活性，與人參多糖在糖尿病治療中起協同作用[13]；此外，人參皂苷Rb1 可通過調節心肌鈣信號，改善心功能障礙[14]，人參皂苷Rg1 可通過減少糖尿病大鼠心肌細胞凋亡，減輕心肌損傷[15]，提示人參對糖尿病心肌病有改善作用。

麥冬性甘苦寒，歸肺、胃、心經，如《本草便讀》所言：“（麥冬）以其柔潤多汁，故最能養陰退熱。”其功用有三：一則養陰，養陰以助清熱；二則質潤，潤燥以助滋陰；三則生津，益胃生津而止渴，既可養陰，又可助人參生津止渴，二藥相協，共奏氣陰雙補、生津止渴之效，故為臣藥。研究發現，麥冬皂苷可通過增強脂肪細胞胰島素敏感性，進而促進細胞對葡萄糖的攝取和利用，起到降低血糖的作用[16]。麥冬皂苷與麥冬多糖具有抗氧化和抗腫瘤活性，可有效提高內皮細胞的存活率，被認為是治療心血管疾病的潛在藥物[17]。

五味子酸溫，歸肺、心、腎經，“雖入肺腎，而五臟咸補，乃生津之要藥，收斂之妙劑”（《藥性解》），使全方補中有斂，為佐藥。五味子多糖對糖尿病小鼠具有明顯的降糖作用，且能降低血清中炎癥因子水平[18]。五味子乙素可有效減少心肌炎癥反應、纖維化、細胞凋亡等，改善急性梗死后心肌重構及心功能的作用[19]。

綜觀全方，人參可補氣兼能生津止渴，謂之“補”；麥冬能養陰生津而質潤，謂之“潤”；五味子收斂固澀，兼能益氣生津，謂之“斂”，且三者藥理研究均具有降血糖、改善心臟結構與功能的作用。全方補、潤、斂三法并用，既補氣陰之虛，又斂氣陰之散，使氣得復，陰津生，為益氣養陰之妙劑。

3 生脈散治療DCM可行性依據

瘦素受體缺乏小鼠即db/db 小鼠模型，表現為肥胖、高血糖、高血脂等，并伴有心肌肥厚和舒張功能障礙，是DCM實驗研究的常用模型。生脈散干預可通過降低db/db 小鼠心臟A 峰/E 峰比值，改善心臟舒張功能障礙[20]；心肌的收縮舒張功能有賴于充足的細胞供能，而生脈散可有效提高db/db 小鼠心肌ATP、ADP 水平，改善心肌細胞能量供應，進而改善收縮舒張功能[21]，綜上提示本方對DCM 各階段心臟功能異常均有干預作用。除此之外，關于生脈散干預DCM機制的相關研究也為其臨床治療DCM提供依據，見下文：

3.1 胰島素抵抗與糖脂代謝紊亂

生脈散可有效提高2 型糖尿病（Type-2 diabetes mellitus，T2DM）大鼠胰島素敏感性指數，降低胰島素抵抗指數[22]，顯著降低db/db小鼠血清甘油三酯和游離脂肪酸水平[20]，說明生脈散可抑制胰島素抵抗，減少脂質積累，從而改善糖脂代謝紊亂。

3.2 線粒體損傷與氧化應激

高糖高脂誘導可增加H9C2 心肌細胞內LC3Ⅱ/LC3Ⅰ和P62 蛋白表達水平，生脈散干預可改善這種自噬流障礙，促進線粒體自噬[21]，提高db/db 小鼠心肌復合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ蛋白水平，從而改善線粒體形態，減少線粒體損傷[20]。

生脈散可通過提高T2DM 大鼠左心室心肌組織中肌 漿 網 鈣 泵 ATP 酶（Sarco-endoplasmic reticulum Ca2+-transporting ATPase 2a，SERCA2a）、16 位/17 位絲氨酸磷酸化-受磷蛋白（Phospholamban (Ser16+Thr17)，PLBSer16+Thr17）、鈉 鈣 交 換 體 蛋 白 表 達 ，增 加SERCA2a/PLBSer16+Thr17、SERCA2a/PLB 值，促進鈣回攝，從而增加左心室收縮期壓力最大變化速率、左心室射血分數，降低左心室舒張末壓、心臟重量指數，起到改善心臟收縮功能的作用[23-24]。

T2DM 大鼠模型心肌中氧化應激相關蛋白NADPH氧化酶-2和4的水平升高以及NADPH氧化酶亞型p47phox 和p67phox 易位[25]，且急性心肌缺血再灌注損傷大鼠血清中丙二醛含量增加，超氧化物歧化酶活性與一氧化氮含量降低，而生脈散可逆轉糖尿病及缺血再灌注導致的以上水平變化，改善心臟氧化應激[26]。

3.3 炎癥反應與心肌纖維化

心肌組織學觀察發現，生脈散可明顯改善db/db大鼠左心室壁增厚、細胞肥大、纖維化等癥狀[27]，提示生脈散可改善DCM 大鼠心肌纖維化病變，有研究表明，生脈散可顯著降低DCM 大鼠心肌凝血酶敏感蛋白-1、TGF-β1及活性-TGF-β1、潛伏-TGF-β1 等促纖維化細胞因子表達水平，這為生脈散延緩高血糖大鼠心肌纖維化的發生和發展、改善DCM 提供直接證據[28-29]。同時，生脈散可抑制DCM 大鼠心肌Toll 樣受體-4/核轉錄因子-κB 信號通路，減少B 型鈉尿肽、TNF-α、IL-6等下游炎癥因子水平[30]，從而減少炎癥反應，延緩心肌纖維化。

以上動物或細胞研究為生脈散臨床治療DCM 提供更多證據。

4 小結

綜上所述，DCM 證屬本虛標實，氣陰兩虛為其主要證候，臨床以益氣養陰為主要治法。生脈散為益氣養陰之經典名方，其功用主治特點與DCM的中醫證候相契合，臨床與實驗研究的大量文獻報道也為生脈散治療DCM 的可行性提供了豐富而又充分的證據（圖1）。本文通過對生脈散臨床治療DCM進行理論探討，為進一步開展生脈散對DCM 的治療作用實驗及臨床研究奠定基礎，進而為挖掘中醫復方治療DCM的機理開辟新思路，提供新方法，以便更好地繼承和發揚中醫藥優勢。

圖1 DCM發病機制及生脈散對相關機制的干預

但是，從目前研究結果來看，還存在以下問題：在理論方面，DCM 的病因病機研究還多延續糖尿病的相關機理，尚未形成DCM 獨有的完整辨治體系；在臨床研究中，除缺少多中心、大樣本隨機對照研究外，對于生脈散原方過多加減化裁以及與西藥的聯合用藥，在一定程度上影響了對生脈散方劑本身療效評價的可信度；在實驗研究方面，DCM 的動物造模方法還不規范，多通過糖尿病伴心肌損傷模型對DCM 進行研究，DCM病病證結合動物模型研究尚未有見。

針對以上問題，深入挖掘DCM 的中醫病因病機、構建相對獨立完善的辨治體系；加強臨床和實驗研究的客觀化、規范化，在遵循中醫證治機理的基礎上，開展對于生脈散類中醫經典方劑防治DCM 的藥效、機制、物質基礎等的研究，均為下一步需要重點突破的關鍵環節。