鐵催化的N-烷基化反應研究進展

步亞楠

（溫州大學化學與材料工程學院，浙江 溫州 325035）

含氮化合物在生物活性分子和藥物中廣泛存在。其中，氮雜環骨架是天然產物和藥物(如抗病毒、抗驚厥、抗潰瘍、抗炎)中的重要結構單元[1-5]（如圖 1）。因此，N-烷基化反應是藥物分子合成中一類重要的反應。通過N-烷基化直接構建含氮化合物是較為高效的合成策略。傳統直接構建C-N 鍵的烷基化反應有Ullmann-Goldberg 偶聯反應、Hoffmann反應和Buchwald Hartwig 反應等[6-8]，但是這些反應通常原子經濟性較差，反應條件較為苛刻，而且常受限于具有特定官能團的底物（如芳基鹵化物）[9,10]。因此，發展新的N-烷基化策略對方法學研究和藥物開發設計都具有重要作用，亟待探究。

圖1 含氮雜環骨架的藥物分子

烷基化反應是將烷基從一個化合物轉移到另一個化合物上的過程。烷基基團可以通過烷基碳正離子、自由基、碳負離子或卡賓等形式參與反應[11-14]，提供烷基基團的化合物被稱為烷基化試劑。本文主要討論了以醇、羧酸等為烷基化試劑，鐵催化N-烷基化反應的研究進展。

近年來，常見以貴金屬為主的過渡金屬配合物催化的N-烷基化反應[15-17]。鐵屬于廉價金屬，作為催化劑具有高效性、低毒性、可回收性等優點，常用于催化各類反應。因此將鐵催化應用于N-烷基化反應可以降低反應成本，更加綠色經濟，是一類值得引起重視的研究方向。本文主要從以下幾方面進行簡要綜述。

1 伯胺的N-烷基化反應

Qu 等報道了一種由鐵催化的，通過借氫策略（Borrowing Hydrogen Transfer）實現的N-烷基化反應[18]。FeCl2與三齒配體配位，通過生成鐵的氫化物促進伯醇氧化為相應的醛，然后在堿的作用下與胺生成亞胺中間體，隨后亞胺與鐵的氫化物通過氫轉移得到仲胺。不同取代基的苯胺都能發生反應，均有較好收率（圖2）。

圖2 鐵借借氫策略催化伯芳胺的N-烷基化反應

Saito 等報道了一種利用芐醇作為烷基化試劑，實現芳胺N-烷基化的新策略[19]。與上述報道的常見于過渡金屬催化胺與飽和醇烷基化反應的借氫轉移策略(BHT)不同，該課題組通過采用不同的醇類進行交叉實驗驗證反應機理，得到的結果為氘完全轉移到了芐基的位置，這與其他過渡金屬催化反應的D-H 交換形成對比，從而證明該反應不是以借氫轉移策略進行的（圖 3）。

圖3 鐵/氨基酸催化胺與醇的N-烷基化反應

Liu 課題組報道了一種以Fe(OTf)2作為催化劑，聯吡啶為配體的反應體系，催化胺基磺酸酯sp3C-H鍵的N-烷基化反應。以較好的收率得到了一系列的氮雜噻唑烷[20]。并通過一鍋法合成了多巴胺拮抗劑、乙酰膽堿受體激動劑等一系列具有重要生物學意義的氮雜噻唑烷（圖4）。

圖4 鐵催化胺基磺酸酯sp3C-H 鍵的N-烷基化反應

2 仲胺的N-烷基化反應

Maurya 課題組報道了一種利用FeBr2催化的仲芳胺與醇之間N-烷基化反應的新策略[21]，并提出了一種新穎的反應機理：通過碳正離子中間體實現N-烷基化。芐醇在FeBr2和KHSO4的作用下生成醚，該醚在FeBr2的作用下生成瞬時的碳正離子，同時由親核試劑胺進攻碳正離子，最后得到目標產物。該方法可以兼容伯、仲、雜環胺與芳基、烯丙基和雜環的醇N-烷基化，底物范圍廣泛（圖5）。

圖5 鐵借碳正離子途徑催化仲芳胺的N-烷基化反應

Barta 等報道了一種由鐵催化的將芐醇轉化為芐胺的重要策略[22]。雖然過渡金屬通過借氫策略催化合成胺的報道屢見不鮮，但這是利用鐵催化通過借氫策略將芐醇與胺直接偶聯得到多種取代的芐基仲、叔胺的首次報道，并且還取得了從中等到優異的收率，值得一提的是該報道還提供了一鍋法合成手性叔胺和二醇依次功能化的新策略（圖6）。

圖6 鐵催化芐醇、仲胺制備芐胺的合成策略

Xia 等報道了一種鐵催化仲胺的N-烷基化反應[23]。在該反應體系中，使用已商業化生產的三苯基膦為配體，廉價金屬鐵為催化劑，CO2為烷基化試劑，并且底物范圍廣泛，收率良好，為仲胺的N-烷基化提供了一種綠色經濟可持續發展的合成策略（圖7）。

圖7 鐵催化仲胺的N-甲基化、N-甲酰化反應

He 等報道了一種利用鐵催化的以羧酸為烷基試劑、苯基硅烷為還原劑的合成策略，將多種伯、仲芳胺轉化為芳基叔胺[24]。該反應由仲胺與羧酸縮合生成中間體酰胺，隨后酰胺被還原，將仲芳胺轉化為芳基叔胺。但是不排除有少量羧酸被還原為醛，胺與醛反應生成亞胺，亞胺被還原得到叔芳胺。該方法為以各類苯胺為底物制備N-烷基化苯胺提供了一種收率優良，綠色經濟的反應策略。（圖 8）

圖8 鐵催化仲胺、羧酸的還原性N-烷基化反應

3 酰胺的N-烷基化反應

3.1 酰胺的N-烷基化反應

Zhao 等報道了一種利用FeCl2作為催化劑、NBS 作為氧化劑的反應體系，用于催化sp3C-H 鍵的酰胺化反應[25]。該催化體系(FeCl2/NBS)不僅易于制備，而且綠色經濟。在FeCl2、NBS 作用下酰胺與金屬離子發生質子交換，隨后與芐基的C-H 鍵反應，得到目標產物。反應收率從中等到良好，為sp3C-H 鍵的酰胺化提供了新策略（圖9）。

圖9 鐵催化sp3C-H 鍵的酰胺化反應

3.2 磺胺的N-烷基化反應

Deng 等報道了利用FeCl2/K2CO3催化磺胺與芐醇的N-烷基化反應策略[26]。該反應通過借氫策略實現N-烷基化反應，并且通過XPS 分析佐證了Fe(II)和Fe(0)之間可能存在的催化循環。同時考察了底物范圍，發現不同官能團的脂肪族磺胺與芐醇反應都能得到優異的收率，且副產物只有水。（圖 10）

圖10 鐵催化磺酰胺與芐醇的N-烷基化反應

4 其他反應

4.1 環胺的N-烷基化反應

Barta 等報道了一種利用鐵催化來構建N-取代環胺的新策略[27]。首先通過α-氨基酸脫羧得到N-取代環胺，隨后N-取代環胺通過N-烷基化反應得到新的N-取代環胺。該反應體系以脯氨酸為底物，可以兼容各類苯甲醇，以中等至優異的產率合成多種五元和六元N-烷基化雜環（圖11）。

圖11 鐵催化環狀α-氨基酸的脫羧N-烷基化反應

4.2 氨的N-烷基化反應

Shi 等通過設計一種對于空氣和濕度穩定的新催化劑NiCuFeOx，為胺或氨與醇的N-烷基化反應提供了一種符合綠色化學要求、具有原子經濟性的新策略[28]。在不需要加入堿和有機配體的情況下，共合成了113 個不同結構的伯、仲、叔胺產物，分離收率最高達98%。同時還嘗試了嗎啉與芐醇的N-烷基化反應，收率可達98%。這個反應還被用于合成一種基于哌嗪結構的用于治療帕金森氏癥的藥物——吡喃地爾。該催化劑的主要優點是它可以多次使用而不失活，而且由于它具有磁性，因此很容易從反應介質中分離,便于回收（圖12）。

圖12 鐵催化氨的N-烷基化反應

5 結語

本文主要討論了鐵催化的以醇、羧酸等為烷基化試劑的N-烷基化反應。通過利用鐵催化具有低毒性，易獲得，易回收，可重復利用等優點，與傳統的構成C-N 鍵的方法相比，本文所論述的這些反應大多數都遵循綠色化學原理，具有較高的原子經濟性、廣泛的底物范圍、較好的官能團耐受性。因此，鐵催化N-烷基化反應在構建C-N 鍵中具有重要作用。