某縣結核潛伏感染者拒絕預防性治療的原因分析和對策評價

李果 徐華 敬明燕 王鵬 范龐雙 胥理萍 胥春梅 羅英 龐先瓊

結核潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)是指機體感染了結核分枝桿菌，但無活動結核的證據[1]。據世界衛生組織估算，我國結核潛伏感染人數約3億[2]。研究表明，結核潛伏感染者中約5%～10%會發生活動性結核病[3]，開展預防性治療則可以達到60%～90%的保護效果[4]。目前，預防性治療開展情況并不太理想,“聯合國結核病高級別會議”提出的目標任務遠未完成[2]。國內一項研究也顯示預防性治療接受率為43%，而最終完成治療率僅為19%[5]。目前相關研究對于如何提高預防性治療接受度、具體的干預措施以及方案的可及性和有效性評價等方面涉及較少。本研究通過調查分析結核潛伏感染者拒絕預防性治療的原因，并對相應的改進策略做出初步評價，以期能為預防性治療的規范和順利開展提供參考。

資料與方法

一、研究對象

本研究依托于2019年8月至2021年8月在西充縣人民醫院參加入學體檢和職工體檢的人群，選取其中符合納入與排除標準的結核潛伏感染者，再依據職業，進行分層抽樣，最終確定研究對象，共計86名，進行問卷調查。共回收問卷86份，排除無效問卷(填寫時間超過10 min)2份，最后納入有效問卷84份，有效率為97.67%。研究對象納入標準：(1)經醫學判斷無結核病相關癥狀(如咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、潮熱、盜汗、乏力、厭食、消瘦)；(2)結核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test，TST)呈強陽性；(3)胸部X線檢查無異常。排除標準：(1)現患或既往罹患結核病；(2)合并有嚴重的免疫系統疾病；(3)肝、腎功能不全；(4)妊娠或2年內計劃妊娠的婦女；(5)本人或監護人拒絕參與研究。

二、研究方法

1 問卷設計 根據研究目的設計結構式問卷。首先通過查閱相關文獻和咨詢有關專家，隨后課題組成員進行集體討論形成初稿，最后由具有副高及以上職稱的2名臨床專家和1名流行病學專家進一步篩選、確定問卷題目和調整選項，形成預調查問卷。預調查在本地區內從事不同職業的20名結核潛伏感染者中進行，根據預調查的結果，再次調整選項，形成正式問卷。正式問卷內容包括：社會人口學特征(性別、年齡、職業、文化程度)、有無肺結核患者接觸史、是否參加過結核病防治培訓、結核病和結核潛伏感染相關知識、對預防性治療的態度、拒絕預防性治療的原因以及提高預防性治療接受度的改進措施等。其中，結核病和結核潛伏感染相關知識部分設計了涵蓋結核病傳染性、結核病癥狀、結核病防治及相關政策、結核潛伏感染以及預防性治療等五個方面10個問題，每個問題回答正確得1分，共10分。

2 調查實施 采取在問卷星網站設計的網絡版問卷《關于結核潛伏感染者預防性服藥意愿的問卷調查》在線調查與相同紙質版問卷線下調查相結合的方式。紙質版問卷主要提供給14歲以下兒童的監護人，由經過統一培訓的課題組成員對其進行面對面的調查。

3 服藥方案 依據《學校結核病疫情流行病學調查和現場處置專家共識》[6]、《中國結核病預防控制工作技術規范(2020版)》[7]和《中國學校結核病防控指南(2020年版)》[8]等文件和規范，提供異煙肼每日1次，持續6～9個月、異煙肼聯合利福平每日1次持續3個月、利福平每日1次，持續4個月和異煙肼聯合利福噴丁每周2次持續3個月等4種服藥方案，供研究對象自由、自愿選擇。

4 動態管理 即將傳統的線下健康宣教與互聯網線上動態管理相結合的模式。所有研究對象或其監護人，均加入課題組創建的“微信群”，以在線宣傳結核病防控知識、健康教育、討論交流、不良反應監測、提醒按時復查和動態隨訪等。同時，對于拒絕預防性治療者，現場發放結核病宣傳資料，在后續復查胸部X線時，進行健康教育和健康監測，并通過焦點訪談的形式解答疑惑和消除顧慮。

三、倫理與知情同意

本研究獲得西充縣人民醫院倫理委員會的批準(西醫院倫字[2020]3號)。在研究開始之前，由經過統一培訓的課題組成員向研究對象或其監護人說明需要進行的治療、監測和調查以及參與本研究的意義。研究對象均本著自愿的原則，選擇是否接受預防性治療和參與問卷調查，并簽署知情同意書。所有調查資料都嚴格保密，杜絕向非課題組成員或組織泄露。分析報告中均不涉及任何調查對象的個人隱私。

四、統計學處理

將收集到的有效問卷進行整理、編碼，采用EpiData 3.1進行數據雙錄入，運用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析。計數資料用“率(%)”表示，組間比較采用χ2檢驗或非參數檢驗。以“是否接受預防性治療”為因變量，采用二元Logistic回歸分析影響預防性治療接受意愿的相關因素。對拒絕預防性治療的原因進行統計描述，采用配對χ2檢驗對改進策略的有效性進行初步評估，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、調查對象的一般情況

本次調查共納入結核潛伏感染者84例，女性(54例，64.29%)多于男性(30例，35.71%)，男女性別比為1 ∶1.8。中位年齡為16歲，18歲以下(50例，59.52%)居多。以學生(56例，66.67%)和醫務人員(20例，23.81%)為主，文化程度相對較高(83.33%受教育水平為高中、中專及以上)。56例(66.67%)明確有肺結核患者接觸史。25例(29.76%)接受預防性治療，接受率較低(見表1)。

二、結核潛伏感染者對預防性治療接受意愿的影響因素

單因素分析結果顯示，參加過結核病防治培訓者對預防性治療的接受度高于未參加培訓者，差異有統計學意義(χ2=5.492，P=0.019)；結核病和結核潛伏感染相關知識得分高者對預防性治療的接受度高于得分低者，差異有統計學意義(χ2=6.659，P=0.010)；而在性別、年齡、職業、文化程度和肺結核患者接觸史方面的差異均無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 結核潛伏感染者基本特征的分布情況和預防性治療接受意愿的單因素分析[n(%)]

進一步對結核潛伏感染者在結核病和結核潛伏感染相關知識部分的回答情況進行分析發現，除接受預防性治療者對結核潛伏感染的知曉程度高于拒絕預防性治療者，且差異有統計學意義(χ2=6.481，P=0.011)外，其余9題的差異均無統計學意義(P>0.05)(見表2)。

表2 結核潛伏感染者對結核病和結核潛伏感染相關知識的回答情況分析

將單因素分析中差異有統計學意義的是否參加過結核病防治培訓、結核病和結核潛伏感染相關知識得分納入多因素Logistic回歸模型，以性別和年齡為混雜變量，賦值(見表3)。結果顯示，結核病和結核潛伏感染相關知識得分≥6分者更可能接受預防性治療(OR=5.460; 95%CI:1.436～20.762)(表4)。

表3 二元Logistic回歸分析變量賦值表

表4 結核潛伏感染者對預防性治療接受意愿的多因素Logistic回歸分析

三、結核潛伏感染者拒絕預防性治療的原因分析和對策評價

對59例結核潛伏感染者拒絕預防性治療的原因進行統計和分析發現，34例(57.63%)擔心藥物不良反應，27例(54.76%)害怕用藥過程中出現問題不能及時得到解決，分別有25例(42.37%)和22例(37.29%)認為結核潛伏感染進展為活動性結核病風險低，以及預防性治療的有效性不能明確，還有20例(33.90%)覺得治療過程中的監測和檢查太麻煩。具體原因分布(見表5)。從拒絕預防性治療的結核潛伏感染者自身角度來看，結核病防治知識宣傳和科普知識講座、詳細的治療方案和可能出現的不良反應介紹以及通過“微信”APP進行在線管理等方式將有助于提高其對預防性治療的接受度。相關措施分布(見表6)。

表5 結核潛伏感染者拒絕預防性治療的原因分布

表6 結核潛伏感染者認為有助于提高其對預防性治療接受度的措施

通過嘗試將傳統線下健康宣教與互聯網線上動態管理相結合的模式，有14例結核潛伏感染者由最初的拒絕轉為后期的接受預防性治療，接受率由29.76%(25/84)提升至46.43%(39/84)，差異有統計學意義(P<0.001)。結核病和結核潛伏感染相關知識得分≥6分者由46.43%(39/84)提升至65.48%(55/84)，差異有統計學意義(P<0.001)。

四、預防性治療服藥方案選擇和藥物不良反應情況

39例接受預防性治療的結核潛伏感染者均選擇了異煙肼聯合利福平每日1次持續3個月的服藥方案。共3例(7.69%)發生藥物不良反應，其中胃腸道反應2例、肝功能異常1例，無嚴重不良反應發生。

討 論

結核潛伏感染有發展為活動性結核病的風險，目前在結核病學領域越來越受到關注[9]。為盡早在全球終止結核病的流行，對結核潛伏感染者的篩查和預防性治療就顯得尤為重要[10]。然而，從課題組前期的調研來看，本地區內結核潛伏感染者對預防性治療的接受意愿并不高。本研究結果也顯示，只有29.76%的結核潛伏感染者愿意且接受了預防性治療。這與國內相關文獻[11-14]報道的接受率之間存在著較大的差異。考慮原因，可能與相關文獻報道的研究對象主要集中于肺結核患者的密切接觸者以及研究設計僅針對結核潛伏感染者預防性治療的意愿而并未涉及實際的治療所導致的接受率被高估有關。而Huang等[5]對廣州市某職業學校教職員工和學生結核潛伏感染者進行的預防性治療意愿的調查則與本研究結果較為相似。

對結核潛伏感染者預防性治療接受意愿的單因素分析顯示，參加過結核病防治培訓者對預防性治療的接受度，高于未參加培訓者；結核病和結核潛伏感染相關知識得分高者，對預防性治療的接受度高于得分低者，差異均有統計學意義(P<0.05)。進一步行多因素Logistic回歸分析發現，結核病和結核潛伏感染相關知識得分≥6分者，更可能接受預防性治療(OR=5.460; 95%CI:1.436～20.762)。這與張霞等[11]針對上海市長寧區老年糖尿病患者中的結核潛伏感染者以及Li等[14]針對上海市三個區高中生和大學生中的結核病患者密切接觸者開展的調查研究結論一致。提示在后續制定有關結核潛伏感染者預防性治療的干預策略時，應注意加強結核病和結核潛伏感染相關知識的培訓，以提高結核潛伏感染者對預防性治療的接受度。

本研究發現，在結核潛伏感染者中，有一半以上的人擔心藥物不良反應和害怕用藥過程中出現問題不能及時得到解決，另有三分之一以上的人對結核病防控知識了解不足，從而對預防性治療產生了錯誤的認識和判斷以及排斥。因而加強結核病防治知識宣傳、開展結核病科普知識講座、詳細的治療方案和可能出現的不良反應介紹以及通過“微信”APP進行在線管理等方式，將有助于提高結核潛伏感染者對結核病和結核潛伏感染的正確認識，并能夠減輕他們對于藥物治療的焦慮和對藥物不良反應的過度擔心。相關研究顯示，擔心藥物不良反應是農村寄宿制中學結核潛伏感染者拒絕預防性治療的主要原因[15]。然而對完成預防性治療者的分析卻發現，藥物不良反應發生率為10.53%(4/38)，并無嚴重不良反應發生，也沒有研究對象因不良反應的發生而中斷預防性治療。這與本研究的結果一致，表明預防性治療所使用的藥物方案較為安全可靠。

移動信息技術作為“互聯網+”的主要技術成就之一，已逐步應用于結核病的篩查、診斷、治療和管理等環節，并取得了一定的成果[16]。新興的“微信公眾號”、“微信群”等基于“微信”APP的移動信息技術的應用可以方便醫護人員與患者間進行實時地溝通與交流，并能提高患者對治療的依從性和降低失訪率。本研究通過嘗試將傳統線下健康宣教與互聯網線上動態管理相結合的新模式，能夠明顯提高結核潛伏感染者對預防性治療的接受度，為以后對結核潛伏感染者進行綜合管理提供了新的策略。

但是，本研究也存在一定的局限性。一是TST陽性結果，容易受之前接種卡介苗和接觸環境分枝桿菌的影響，不排除高估了結核潛伏感染的負擔，可能結合γ-干擾素釋放試驗(interferon gamma release assays，IGRA)的結果，能使結核潛伏感染的判定更為準確[17]。二是納入研究的樣本量偏小，可能存在選擇偏倚，未能對發展為結核病的高風險人群作進一步的篩選和分析。因此，在未來的研究中應注意將多種結核潛伏感染的檢測方法有機結合，注重新的診斷方法的臨床價值探究，以及高風險人群結核潛伏感染者對預防性治療意愿的調查和干預措施的效果評價[18]，并盡可能地開展多中心隨機對照研究以對比不同服藥方案的保護率和藥物不良反應的發生率，為國內預防性治療的規范和順利開展提供更多的優質數據作為支撐。