丁苯酞聯合阿替普酶對急性缺血性腦卒中患者的臨床效果探究

歐陽肇儒

[廣州中醫藥大學順德醫院附屬均安醫院(佛山市順德區均安醫院)急診科，廣東佛山 528329]

缺血性腦卒中是臨床中常見的神經內科疾病，是在腦動脈狹窄或閉塞等因素影響下，患者出現腦部局部血液供應不足，進而造成腦組織缺血缺氧，發生壞死、相應腦功能缺損。近年來，隨著老齡人口數量劇增，該病的發病率也呈現明顯的攀升趨勢[1]。目前，針對該病尚缺乏統一的治療方案，臨床中多根據患者的病因、發病時間、發病機制等情況給予針對性治療。阿替普酶是靜脈溶栓藥物，可通過血液循環直達閉塞和阻塞血管的部位，發揮局部溶栓、疏通閉塞血管的作用，但其對時間窗要求嚴格，相當一部分患者無法應用，難以滿足臨床需要。丁苯酞能夠減輕腦部血液供應不足引起的腦損傷，進而改善腦部能量代謝及缺血部位的微循環。本研究旨在探討丁苯酞、阿替普酶聯合治療急性缺血性腦卒中對患者的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取2019年1月至2021年1月廣州中醫藥大學順德醫院附屬均安醫院(佛山市順德區均安醫院)收治的120例急性缺血性腦卒中患者作為研究對象，按隨機數字表法分為對照組、觀察組，各60例。對照組患者中，男性38例，女性22例；年齡55～88歲，平均年齡（65.21±5.36）歲；發病至入院時間1～5 h，平均發病至入院時間（3.33±0.78）h；合并基礎疾病：高血壓31例、冠心病14例、糖尿病8例。觀察組患者中，男性35例，女性25例；年齡58～89歲，平均年齡（65.36±5.71）歲；發病至入院時間1～6 h，平均發病至入院時間（3.28±0.66）h；合并基礎疾病：高血壓30例、冠心病16例、糖尿病9例。對比兩組患者一般資料（包括年齡、性別、發病至入院時間、合并基礎疾病），差異無統計學意義（P＜0.05），具有可比性。廣州中醫藥大學順德醫院附屬均安醫院（佛山市順德區均安醫院）的醫學倫理委員會已由相關人員討論本次研究，并在嚴格審核后批準。患者及家屬知情并簽署知情同意書。診斷標準：將《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[2]中缺血性腦卒診斷標準作為本次研究診斷依據。納入標準：①與上述診斷標準中的相關內容具有一致性，且經頭顱電子計算機斷層掃描（CT）確診者；②所有患者均為首次發病，且發病至入院時間＜8 h；③美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分[3]≥4分。排除標準：①合并顱內出血或既往有出血病史者；②伴有嚴重肝、腎等重要臟器功能不全者；③近期接受過抗感染、免疫抑制劑及抗凝治療者；④對本研究所使用藥物過敏者。

1.2 治療方法 將常規治療予以所有患者：生命體征監測、吸氧、抗血小板、改善微循環、維持水電解質平衡，對于合并冠心病、高血壓、糖尿病的患者，給予降脂、降壓、降糖治療等。在常規治療基礎上，予以對照組患者阿替普酶（廣州銘康生物工程有限公司，國藥準字S20150001，規格：16 mg/支）0.9 mg/kg靜脈溶栓治療，最大劑量不超過90 mg，先取總劑量10%靜脈推注（1 min內推注完畢），其余90%溶于100 mL生理鹽水中靜脈滴注（1 h內滴注完畢）。將對照組治療方法作為基礎，對觀察組患者采取以下治療：溶栓治療后6 h應用丁苯酞（石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20100041，規格：100 mL∶丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g）60 min靜脈滴注完畢，用藥劑量為100 mL/次，2次/d。兩組治療均持續3個月。

1.3 觀察指標 ①治療前、治療1周后、治療2周后、治療1個月后、治療3個月后，將兩組NIHSS評分、腦梗死體積進行對比。NIHSS評分最高42分，分數越高說明患者神經功能缺損越嚴重；對所有患者行頭顱CT檢查，腦梗體積（cm3）=π/6×L（最大長軸）×S（短軸）×Slice（層面厚度）。②治療前、治療3個月后，將兩組患者神經遞質水平進行對比。采集兩組患者靜脈血3 mL制備血清，3 000 r/min、10 min進行離心，采用高效液相色譜法檢測血清天冬氨酸（Asp）、5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）水平。③治療前、治療3個月后，將兩組患者的炎癥因子水平進行對比，同②采集樣本、制備血清，血清白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平均采用酶聯免疫吸附法檢測。④治療期間，對兩組患者不良反應發生率進行對比，包括注射點出血、牙齦出血、頭昏、皮疹、困倦。總發生率為各項不良反應發生率之和。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析。計數資料采用χ2檢驗展開比較，并以[例(%)]表示；計量資料采用t檢驗展開比較，以()表達。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者NIHSS評分、腦梗死體積比較 與治療前相比，治療1周后～治療3個月后兩組患者NIHSS評分均呈降低趨勢，且治療1周后～治療3個月后觀察組患者NIHSS評分均低于對照組；兩組患者腦梗死體積治療后均呈縮小趨勢，且治療1周后～治療3個月后觀察組患者腦梗死體積均小于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者NIHSS評分、腦梗死體積比較（ ）

表1 兩組患者NIHSS評分、腦梗死體積比較（ ）

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療1周后比，#P＜0.05；與治療2周后比，△P＜0.05；與治療1個月后比，▽P＜0.05。NIHSS：美國國立衛生研究院卒中量表。

組別 例數NIHSS評分(分)治療前 治療1周后 治療2周后 治療1個月后 治療3個月后12.33±2.54 9.11±1.54* 6.28±0.93*# 4.05±0.63*#△ 3.17±0.41*#△▽12.13±2.46 10.05±1.68* 7.12±0.91*# 5.16±0.64*#△ 4.13±0.43*#△▽0.438 -3.195 -5.001 -9.574 -12.516 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＜0.05 ＜ 0.05 ＜0.05腦梗死體積(cm3)治療前 治療1周后 治療2周后 治療1個月后 治療3個月后觀察組 60 對照組 60 t值 P值 觀察組 60 9.12±1.43 7.82±1.13* 5.89±0.94*# 3.57±0.64*#△ 2.75±0.38*#△▽對照組 60 9.06±1.32 8.27±1.15* 6.31±0.96*# 4.17±0.66*#△ 3.86±0.37*#△▽t值 0.239 -2.162 -2.421 -5.055 -16.211 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜ 0.05 ＜ 0.05 ＜ 0.05組別 例數

2.2 兩組患者神經遞質水平比較 治療3個月后與治療前相比，兩組患者血清5-HT、DA水平均升高，且與對照組相比，觀察組更高；兩組患者血清Asp水平均降低，且與對照組相比，觀察組更低，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者神經遞質水平比較（ ）

表2 兩組患者神經遞質水平比較（ ）

注：與治療前比，*P＜0.05。Asp：天冬氨酸；5-HT：5-羥色胺；DA：多巴胺。

組別 例數Asp(mmol/L) 5-HT(μg/L) DA(μg/L)治療前 治療3個月后 治療前 治療3個月后 治療前 治療3個月后觀察組 60 3.08±0.33 1.48±0.22* 224.85±33.14 347.42±45.07* 124.86±20.16 198.36±28.67*對照組 60 3.06±0.34 1.72±0.33* 225.82±35.16 283.25±37.05* 126.77±22.18 173.65±24.53*t值 0.327 -4.687 -0.156 8.520 -0.494 5.073 P值 ＞0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者炎癥因子水平比較 治療3個月后與治療前相比，兩組患者血清TNF-α、IL-6、IL-2水平均降低，且與對照組相比，觀察組更低，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者炎癥因子水平比較（ ng/L, ）

表3 兩組患者炎癥因子水平比較（ ng/L, ）

注：與治療前比，*P＜0.05。TNF-α：瘤壞死因子-α；IL-6：白細胞介素-6；IL-2：白細胞介素-2。

組別 例數TNF-α IL-6 IL-2治療前 治療3個月后 治療前 治療3個月后 治療前 治療3個月后觀察組 60 40.16±6.16 24.46±4.07* 16.22±3.25 8.61±1.01* 18.51±2.58 7.26±1.12*對照組 60 39.17±6.18 30.35±4.23* 17.72±3.23 11.41±1.20* 18.52±2.12 13.12±1.21*t值 0.879 -5.423 -2.536 -13.828 -0.023 -27.530 P值 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05

2.4 兩組患者不良反應發生率比較 治療期間，對照組、觀察組患者的不良反應發生率分別為10.00%、15.00%，前者略低，但差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發生率比較[例(%)]

3 討論

缺血性腦卒中又稱為腦梗死，我國每年新發腦卒中患者超過200萬例，其中缺血性腦卒中占全部腦卒中的近70%[4]。近年來，神經保護劑的作用機制成為臨床研究的熱門議題，其關鍵在于阻斷腦缺血瀑布反應的不同環節，延長溶栓治療時間窗，挽救殘存神經細胞[5]。阿替普酶屬于重組組織型纖溶酶原激活劑，對纖溶酶原親和力較高，能夠減少側支循環阻力，促進細胞功能恢復，但其治療用藥標準尚存在爭議，且其主要在肝臟代謝，對患者肝臟可造成損傷，不利于預后。

丁苯酞是一種人工合成的消旋體藥物，具有提高血管內皮一氧化氮、前列環素水平、保護線粒體功能的作用，通過抑制谷氨酸的釋放提高抗氧化酶活性，進而抑制血小板聚集，減少神經細胞凋亡，發揮治療腦梗死的作用[6]。丁苯酞還能夠有效抑制細胞內鈣離子超載現象，改善患者高凝低纖溶的狀態，從而改善急性缺血性腦卒中患者的臨床癥狀[7]。本研究結果顯示，相較于對照組，治療1周后～治療3個月后觀察組患者NIHSS評分更低，腦梗死體積更小，治療3個月后觀察組患者血清5-HT、DA水平更高，血清Asp水平更低，提示丁苯酞聯合阿替普酶治療急性缺血性腦卒能夠有效改善患者神經遞質水平，減輕神經功能損傷程度，縮小腦梗死體積。IL-6能夠刺激炎性細胞因子誘發的免疫瀑布反應，誘導化學趨化因子的表達，其水平升高可加速腦神經元凋亡；TNF-α水平升高可降低粥樣硬化斑塊的穩定性，加重腦梗死癥狀；IL-2具有多種生物活性，能夠激活單核巨噬細胞和輔助細胞產生，其水平升高能夠負向調節降鈣素基因相關肽的合成與釋放，促進腦血管收縮，不利于急性缺血性腦卒中患者病情恢復[8]。丁苯酞能夠抑制花生四烯酸釋放，降低谷氨酸濃度，發揮抗炎作用，清除氧自由基，提高患者抗氧化能力，緩解腦組織損傷。本研究結果顯示，治療3個月后觀察組患者血清TNF-α、IL-6、IL-2水平相較于對照組更低，提示丁苯酞、阿替普酶聯合治療急性缺血性腦卒中能夠有效改善患者炎癥反應。

綜上所述，經過丁苯酞聯合阿替普酶治療，急性缺血性腦卒中患者可抑制炎癥因子表達，改善神經遞質功能，減輕神經損傷，縮小腦梗死面積，值得臨床應用。