肝豆靈片結(jié)合西醫(yī)療法治療痰瘀互結(jié)型肝豆?fàn)詈俗冃酝萄使δ苷系K30例

韓 冰，馬守亮

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031）

肝豆?fàn)詈俗冃杂置鸚ilson病（Wilson's disease，WD），是一種常染色體隱性遺傳性慢性銅代謝障礙性疾病，病因?yàn)?3號(hào)染色體q14.3上的ATP7B基因突變，導(dǎo)致銅在肝臟、基底神經(jīng)節(jié)、豆?fàn)詈说炔课贿^多的病理性沉積，造成無法逆轉(zhuǎn)且漸進(jìn)性加重的組織損害［1］。超過60%腦型WD患者存在輕重不一的吞咽障礙，不僅對(duì)患者生活水平產(chǎn)生嚴(yán)重影響，由此引發(fā)的并發(fā)癥還會(huì)影響治療效果，使患者住院時(shí)間延長，病死率增加［2］。西醫(yī)治療肝豆?fàn)詈俗冃酝萄使δ苷系K未能取得預(yù)期療效［3］，因此尋求中醫(yī)藥療法勢在必行。安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病中心是我國肝豆?fàn)詈俗冃灾攸c(diǎn)專病建設(shè)單位，經(jīng)多年臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)痰瘀互結(jié)型是WD最常見的證型，約占所有患者66.7%［4］，本院腦病中心研制出了治療該證型WD的中成藥——肝豆靈片。現(xiàn)將近期筆者采用肝豆靈片結(jié)合西醫(yī)療法治療痰瘀互結(jié)型肝豆?fàn)詈俗冃酝萄收系K30例的療效報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷標(biāo)準(zhǔn)參照《神經(jīng)病學(xué)》［5］，吞咽障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國吞咽障礙評(píng)估與治療專家共識(shí)（2017版）》［6］。

1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考《肝豆?fàn)詈俗冃栽\療方案》［7］辨為痰瘀互結(jié)證。主癥：言語謇澀，肢體抖動(dòng)，屈伸不利，表情呆板，反應(yīng)遲鈍；次癥：泛惡流涎，胸脘痞滿，納呆便秘，脅下積塊，觸按疼痛，肌膚甲錯(cuò)，舌質(zhì)黯淡或有瘀斑，苔薄膩，脈弦滑。具備主癥3項(xiàng)，或具備主、次癥各2項(xiàng)及以上者，即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡10～40歲；②意識(shí)清醒，可以完成洼田飲水試驗(yàn)，可以經(jīng)口攝食，能配合完成本研究者；③受試者或其監(jiān)護(hù)人自愿參加本項(xiàng)研究，并在充分知情同意后簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有嚴(yán)重精神疾病、惡性腫瘤、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)疾病或其他嚴(yán)重疾病者；②妊娠期、哺乳期婦女。

1.5 一般資料 選取2021年7月—2022年1月于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病中心住院治療的痰瘀互結(jié)型肝豆?fàn)詈俗冃酝萄收系K患者60例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組各30例。2組性別、年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 2組一般資料比較（ˉ±s）

表1 2組一般資料比較（ˉ±s）

組別對(duì)照組治療組例數(shù)30 30性別男16 15女14 15年齡/歲25.63±7.09 26.57±7.98病程/月15.77±10.11 14.90±9.23

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 對(duì)照組 在常規(guī)低銅飲食的基礎(chǔ)上予以二巰丙磺鈉排銅治療及吞咽功能訓(xùn)練。①低銅飲食：建議食用精米、白面、雞蛋、淡水魚類、鮮牛奶及淺色蔬菜，禁止攝食動(dòng)物內(nèi)臟和血、蝦蟹類、貝類、豆類、堅(jiān)果類、蘑菇及深色蔬菜。②吞咽功能訓(xùn)練包括冷刺激法、空吞咽訓(xùn)練法、發(fā)音法、攝食功能訓(xùn)練，訓(xùn)練方法由康復(fù)治療師根據(jù)患者具體情況，規(guī)范性指導(dǎo)其進(jìn)行訓(xùn)練。冷刺激法：用冰金屬勺柄刺激患者上腭底部或舌根以誘發(fā)其吞咽反射。空吞咽訓(xùn)練法：指導(dǎo)患者閉口，用鼻深吸一口氣后完全屏住呼吸，做吞咽動(dòng)作，吞咽后立即用力咳嗽2～3次。發(fā)音法：囑患者口唇前突發(fā)“Wu”音，再向兩側(cè)旁拉發(fā)“Yi”音。攝食功能訓(xùn)練：讓患者取坐立或半臥位并將頸部前傾，讓其吞咽3～4 mL半流質(zhì)食物，進(jìn)食過程中指導(dǎo)其進(jìn)行聲門上吞咽、側(cè)方吞咽及點(diǎn)頭吞咽等動(dòng)作，進(jìn)食后及時(shí)清理口腔。以上訓(xùn)練每次20 min，每日1次。③排銅治療：將二巰丙磺鈉注射液（上海禾豐制藥有限公司，產(chǎn)品批號(hào)：31210904，規(guī)格：0.125 g/支）按20 mg/（kg·d）溶入5%葡萄糖注射液500 mL中靜滴，連續(xù)使用6 d后停藥；予以葡萄糖酸鋅片（上海迪冉鄲城制藥廠，產(chǎn)品批號(hào)：210406，規(guī)格：70 mg/片）口服，280 mg/次，3次/d；葡萄糖酸鈣注射液（四川美大康華康藥業(yè)，產(chǎn)品批號(hào)：21120616，規(guī)格：10 mL/支）20 mL溶入5%葡萄糖注射液100 mL中靜滴，連續(xù)使用2 d。8 d為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程。

2.1.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服本院院內(nèi)制劑肝豆靈片（皖藥制字：Z20050071，產(chǎn)品批號(hào)：20210317、20211112，規(guī)格：0.3 g/片，由姜黃、黃連、莪術(shù)、丹參、雞血藤、大黃組成）口服，4片/次，3次/d。8 d為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)［8］判定，顯效：吞咽障礙癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，進(jìn)食、飲水沒有任何障礙或偶有嗆咳，洼田飲水試驗(yàn)評(píng)級(jí)為Ⅰ級(jí)或好轉(zhuǎn)2級(jí)及以上；好轉(zhuǎn)：吞咽功能較治療前有些許好轉(zhuǎn)，仍有吞咽困難，洼田飲水試驗(yàn)評(píng)級(jí)好轉(zhuǎn)1級(jí)；無效：治療前后癥狀、體征無明顯差異，洼田飲水試驗(yàn)評(píng)級(jí)結(jié)果不變；加重：吞咽功能較治療前加重，進(jìn)食、飲水更加困難，洼田飲水試驗(yàn)評(píng)級(jí)較前加重1個(gè)級(jí)別或以上。

總有效率＝顯效率＋好轉(zhuǎn)率

2.2.2 神經(jīng)功能評(píng)分 治療前后使用《統(tǒng)一Wilson病評(píng)定量表（神經(jīng)功能評(píng)分）》［9］對(duì)患者日常活動(dòng)，包括活動(dòng)、跌倒、移動(dòng)運(yùn)動(dòng)、流涎、吞咽、吃飯、穿衣、洗澡或淋浴、洗漱、上廁所（共10項(xiàng)，總分40分）及神經(jīng)系統(tǒng)檢查，包括語言、面部表情、眼球運(yùn)動(dòng)、靜止性震顫、頭部震顫、肌僵直、手指捏合、雙手快復(fù)輪替動(dòng)作、書寫、手臂震顫、指鼻試驗(yàn)、下肢靈活度、下肢姿位性震顫、頸部肌張力障礙、上肢肌張力障礙、坐椅起立、姿勢、步態(tài)、舞蹈、下頜震顫、錐體束征、刻板樣動(dòng)作、強(qiáng)哭（共23項(xiàng)，總分165分）進(jìn)行評(píng)分，二者之和為總評(píng)分。分?jǐn)?shù)越高說明神經(jīng)系統(tǒng)癥狀越重，神經(jīng)功能越差。

2.2.3 吞咽功能評(píng)定 治療前后采用標(biāo)準(zhǔn)吞咽功能評(píng)定量表（SSA）［10］評(píng)分評(píng)定，評(píng)分范圍為18～46分。分?jǐn)?shù)越高表示吞咽功能越差。

2.2.4 進(jìn)食障礙程度評(píng)估 治療前后采用進(jìn)食評(píng)估問卷調(diào)查（EAT-10）［11］評(píng)分評(píng)定。問卷共有10項(xiàng)與吞咽障礙相關(guān)問題，每項(xiàng)評(píng)分分為4個(gè)等級(jí)，0分為無障礙，4分為嚴(yán)重障礙。分?jǐn)?shù)越高表示進(jìn)食障礙越嚴(yán)重。

2.2.5 中醫(yī)證候積分 參考文獻(xiàn)［12］，治療前后根據(jù)癥狀無、輕度、中度、重度進(jìn)行評(píng)分，主癥分別計(jì)0、2、4、6分，次癥分別計(jì)0、1、2、3分。

2.2.6 24 h尿銅含量測定 分別于治療前后前一天囑患者于當(dāng)日早上7：00時(shí)排空尿液，后留取當(dāng)日早上7：00至次日早上7：00排出的所有尿液，取5 mL尿液采用火焰原子吸收分光光度法進(jìn)行測定。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。

3 結(jié) 果

3.1 2組療效比較 見表2。

表2 2組療效比較（n，%）

3.2 治療前后2組神經(jīng)功能評(píng)分、SSA評(píng)分、EAT-10評(píng)分和中醫(yī)證候積分比較 見表3。

表3 2組治療前后神經(jīng)功能評(píng)分、SSA評(píng)分、EAT-10評(píng)分和中醫(yī)證候積分比較（±s） 分

表3 2組治療前后神經(jīng)功能評(píng)分、SSA評(píng)分、EAT-10評(píng)分和中醫(yī)證候積分比較（±s） 分

注：與治療前比較，1）P＜0.01；與對(duì)照組比較，2）P＜0.01。

組別對(duì)照組治療組例數(shù)30 30時(shí)間治療前治療后治療前治療后神經(jīng)功能評(píng)分55.77±7.52 49.70±8.601）54.07±8.32 31.27±8.661）2）SSA評(píng)分31.03±3.39 26.80±3.111）30.50±3.26 22.47±3.661）2）EAT-10評(píng)分28.20±3.17 24.30±3.131）28.03±3.13 19.87±3.771）2）中醫(yī)證候積分31.03±3.87 27.00±3.091）30.80±3.77 22.47±2.791）2）

3.3 2組治療前后24 h尿銅含量比較 見表4。

表4 2組治療前后24 h尿銅含量比較（±s）

表4 2組治療前后24 h尿銅含量比較（±s）

注：與治療前比較，1）P＜0.01；與對(duì)照組比較，2）P＜0.01。

組別對(duì)照組治療組例數(shù)30 30時(shí)間治療前治療后治療前治療后24 h尿銅/μg 634.23±159.77 1 280.61±399.361）644.36±197.45 1 618.72±450.511）2）

4 討 論

正常情況下，銅在腦部只存在于藍(lán)斑和黑質(zhì)中，而WD患者大腦所有區(qū)域的銅濃度都會(huì)增加［13］，尤以組成錐體外系的基底節(jié)神經(jīng)核團(tuán)銅沉積最為顯著，從而引起相應(yīng)的神經(jīng)功能損傷，出現(xiàn)肌張力障礙及共濟(jì)失調(diào)。王利賢［14］通過視頻吞咽造影檢查發(fā)現(xiàn)WD患者吞咽功能障礙的發(fā)生主要是由口、舌、下頜、咽及頸部肌肉肌張力障礙與共濟(jì)失調(diào)導(dǎo)致。中醫(yī)認(rèn)為由于先天稟賦不足，加上平素飲食不節(jié)，大量銅毒蓄積于體內(nèi)，繼而出現(xiàn)濕氣痰濁重濁黏滯，氣血運(yùn)行不暢，致使WD患者出現(xiàn)吞咽困難之癥［15］。該病的患病率不低，又是可治性的遺傳病，將中醫(yī)療法與西醫(yī)驅(qū)銅治療結(jié)合起來，不僅可以提高遠(yuǎn)期療效，而且可以減少西藥毒副作用。

我院院內(nèi)制劑肝豆靈片中姜黃疏肝利膽、活血通經(jīng)；黃連清熱解毒；莪術(shù)行氣止痛；雞血藤、丹參活血化瘀消積；大黃利水通便。諸藥合用起到豁痰祛瘀、解毒排銅之效。經(jīng)過長期的臨床實(shí)踐總結(jié)及實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)本方具有較好的驅(qū)銅、保肝、護(hù)腦的作用［16］，可以通過重建膽道排銅、提升損傷核團(tuán)區(qū)域局部血流量、減輕血管內(nèi)皮損傷等多種作用機(jī)制，達(dá)到改善受損神經(jīng)功能的效果［17-18］。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：君藥姜黃的主要成分姜黃素可以有效地與金屬Cu離子結(jié)合，使其無法誘導(dǎo)淀粉樣蛋白聚集所引起的神經(jīng)毒性［19］；黃連素及莪術(shù)二酮也對(duì)中樞神經(jīng)組織有一定的保護(hù)作用，有利于保證中樞神經(jīng)的正常生理活動(dòng)，從而改善神經(jīng)功能［20-21］。信號(hào)通路研究發(fā)現(xiàn)：肝豆靈可以通過降低多種炎性因子和蛋白的表達(dá)，從而減少腦細(xì)胞凋亡［22］；還可以通過抑制細(xì)胞線粒體自噬，減輕神經(jīng)元細(xì)胞水腫，起到保護(hù)腦神經(jīng)元和改善行為功能障礙的效果［23］。

本研究結(jié)果顯示：肝豆靈片可以明顯提高治療痰瘀互結(jié)型肝豆?fàn)詈俗冃酝萄收系K的臨床療效，改善患者的神經(jīng)功能、吞咽及進(jìn)食水平，并通過顯著增加患者的排銅量，減少銅在腦組織的沉積，進(jìn)一步緩解神經(jīng)炎癥及腦神經(jīng)損傷，改善神經(jīng)功能，起到調(diào)節(jié)肌張力及共濟(jì)運(yùn)動(dòng)的作用，從而恢復(fù)吞咽相關(guān)肌群的運(yùn)動(dòng)能力，最終發(fā)揮其治療吞咽障礙的效果。肝豆靈片還能顯著改善痰瘀互結(jié)證的中醫(yī)證候，說明肝豆靈片具有很好的祛瘀化痰、通腑利尿的作用，可以明顯改善患者體內(nèi)的銅毒、痰濁、瘀血聚積。有研究表明神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的嚴(yán)重程度與痰飲、血瘀證候的輕重密切相關(guān)［24］，改善痰飲、血瘀證候可以緩解各種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，充分體現(xiàn)了中醫(yī)藥的特色和優(yōu)勢。

綜上所述，肝豆靈片療效確切，可作為此類患者的長期治療方案加以推廣，為患者提供了一種新的治療方案，具有很高的臨床應(yīng)用價(jià)值，同時(shí)也為將來更好地運(yùn)用中成藥治療神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病提供一定的借鑒意義。