肝豆靈片結合西醫療法治療痰瘀互結型肝豆狀核變性吞咽功能障礙30例

韓 冰，馬守亮

（1.安徽中醫藥大學研究生院，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院，安徽 合肥 230031）

肝豆狀核變性又名Wilson病（Wilson's disease，WD），是一種常染色體隱性遺傳性慢性銅代謝障礙性疾病，病因為13號染色體q14.3上的ATP7B基因突變，導致銅在肝臟、基底神經節、豆狀核等部位過多的病理性沉積，造成無法逆轉且漸進性加重的組織損害［1］。超過60%腦型WD患者存在輕重不一的吞咽障礙，不僅對患者生活水平產生嚴重影響，由此引發的并發癥還會影響治療效果，使患者住院時間延長，病死率增加［2］。西醫治療肝豆狀核變性吞咽功能障礙未能取得預期療效［3］，因此尋求中醫藥療法勢在必行。安徽中醫藥大學第一附屬醫院腦病中心是我國肝豆狀核變性重點專病建設單位，經多年臨床實踐發現痰瘀互結型是WD最常見的證型，約占所有患者66.7%［4］，本院腦病中心研制出了治療該證型WD的中成藥——肝豆靈片。現將近期筆者采用肝豆靈片結合西醫療法治療痰瘀互結型肝豆狀核變性吞咽障礙30例的療效報告如下。

1 臨床資料

1.1 西醫診斷標準 肝豆狀核變性的診斷標準參照《神經病學》［5］，吞咽障礙的診斷標準參考《中國吞咽障礙評估與治療專家共識（2017版）》［6］。

1.2 中醫辨證標準 參考《肝豆狀核變性診療方案》［7］辨為痰瘀互結證。主癥：言語謇澀，肢體抖動，屈伸不利，表情呆板，反應遲鈍；次癥：泛惡流涎，胸脘痞滿，納呆便秘，脅下積塊，觸按疼痛，肌膚甲錯，舌質黯淡或有瘀斑，苔薄膩，脈弦滑。具備主癥3項，或具備主、次癥各2項及以上者，即可診斷。

1.3 納入標準 ①年齡10～40歲；②意識清醒，可以完成洼田飲水試驗，可以經口攝食，能配合完成本研究者；③受試者或其監護人自愿參加本項研究，并在充分知情同意后簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①合并有嚴重精神疾病、惡性腫瘤、循環系統、呼吸系統疾病或其他嚴重疾病者；②妊娠期、哺乳期婦女。

1.5 一般資料 選取2021年7月—2022年1月于安徽中醫藥大學第一附屬醫院腦病中心住院治療的痰瘀互結型肝豆狀核變性吞咽障礙患者60例，按照隨機數字表法分為對照組和治療組各30例。2組性別、年齡、病程比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 2組一般資料比較（ˉ±s）

表1 2組一般資料比較（ˉ±s）

組別對照組治療組例數30 30性別男16 15女14 15年齡/歲25.63±7.09 26.57±7.98病程/月15.77±10.11 14.90±9.23

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 在常規低銅飲食的基礎上予以二巰丙磺鈉排銅治療及吞咽功能訓練。①低銅飲食：建議食用精米、白面、雞蛋、淡水魚類、鮮牛奶及淺色蔬菜，禁止攝食動物內臟和血、蝦蟹類、貝類、豆類、堅果類、蘑菇及深色蔬菜。②吞咽功能訓練包括冷刺激法、空吞咽訓練法、發音法、攝食功能訓練，訓練方法由康復治療師根據患者具體情況，規范性指導其進行訓練。冷刺激法：用冰金屬勺柄刺激患者上腭底部或舌根以誘發其吞咽反射。空吞咽訓練法：指導患者閉口，用鼻深吸一口氣后完全屏住呼吸，做吞咽動作，吞咽后立即用力咳嗽2～3次。發音法：囑患者口唇前突發“Wu”音，再向兩側旁拉發“Yi”音。攝食功能訓練：讓患者取坐立或半臥位并將頸部前傾，讓其吞咽3～4 mL半流質食物，進食過程中指導其進行聲門上吞咽、側方吞咽及點頭吞咽等動作，進食后及時清理口腔。以上訓練每次20 min，每日1次。③排銅治療：將二巰丙磺鈉注射液（上海禾豐制藥有限公司，產品批號：31210904，規格：0.125 g/支）按20 mg/（kg·d）溶入5%葡萄糖注射液500 mL中靜滴，連續使用6 d后停藥；予以葡萄糖酸鋅片（上海迪冉鄲城制藥廠，產品批號：210406，規格：70 mg/片）口服，280 mg/次，3次/d；葡萄糖酸鈣注射液（四川美大康華康藥業，產品批號：21120616，規格：10 mL/支）20 mL溶入5%葡萄糖注射液100 mL中靜滴，連續使用2 d。8 d為1個療程，治療3個療程。

2.1.2 治療組 在對照組治療基礎上加服本院院內制劑肝豆靈片（皖藥制字：Z20050071，產品批號：20210317、20211112，規格：0.3 g/片，由姜黃、黃連、莪術、丹參、雞血藤、大黃組成）口服，4片/次，3次/d。8 d為1個療程，治療3個療程。

2.2 觀察指標

2.2.1 療效判定標準 參照文獻［8］判定，顯效：吞咽障礙癥狀較前明顯好轉，進食、飲水沒有任何障礙或偶有嗆咳，洼田飲水試驗評級為Ⅰ級或好轉2級及以上；好轉：吞咽功能較治療前有些許好轉，仍有吞咽困難，洼田飲水試驗評級好轉1級；無效：治療前后癥狀、體征無明顯差異，洼田飲水試驗評級結果不變；加重：吞咽功能較治療前加重，進食、飲水更加困難，洼田飲水試驗評級較前加重1個級別或以上。

總有效率＝顯效率＋好轉率

2.2.2 神經功能評分 治療前后使用《統一Wilson病評定量表（神經功能評分）》［9］對患者日常活動，包括活動、跌倒、移動運動、流涎、吞咽、吃飯、穿衣、洗澡或淋浴、洗漱、上廁所（共10項，總分40分）及神經系統檢查，包括語言、面部表情、眼球運動、靜止性震顫、頭部震顫、肌僵直、手指捏合、雙手快復輪替動作、書寫、手臂震顫、指鼻試驗、下肢靈活度、下肢姿位性震顫、頸部肌張力障礙、上肢肌張力障礙、坐椅起立、姿勢、步態、舞蹈、下頜震顫、錐體束征、刻板樣動作、強哭（共23項，總分165分）進行評分，二者之和為總評分。分數越高說明神經系統癥狀越重，神經功能越差。

2.2.3 吞咽功能評定 治療前后采用標準吞咽功能評定量表（SSA）［10］評分評定，評分范圍為18～46分。分數越高表示吞咽功能越差。

2.2.4 進食障礙程度評估 治療前后采用進食評估問卷調查（EAT-10）［11］評分評定。問卷共有10項與吞咽障礙相關問題，每項評分分為4個等級，0分為無障礙，4分為嚴重障礙。分數越高表示進食障礙越嚴重。

2.2.5 中醫證候積分 參考文獻［12］，治療前后根據癥狀無、輕度、中度、重度進行評分，主癥分別計0、2、4、6分，次癥分別計0、1、2、3分。

2.2.6 24 h尿銅含量測定 分別于治療前后前一天囑患者于當日早上7：00時排空尿液，后留取當日早上7：00至次日早上7：00排出的所有尿液，取5 mL尿液采用火焰原子吸收分光光度法進行測定。

2.3 統計學方法 采用SPSS 23.0進行數據處理。計量資料符合正態分布以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。

3 結 果

3.1 2組療效比較 見表2。

表2 2組療效比較（n，%）

3.2 治療前后2組神經功能評分、SSA評分、EAT-10評分和中醫證候積分比較 見表3。

表3 2組治療前后神經功能評分、SSA評分、EAT-10評分和中醫證候積分比較（±s） 分

表3 2組治療前后神經功能評分、SSA評分、EAT-10評分和中醫證候積分比較（±s） 分

注：與治療前比較，1）P＜0.01；與對照組比較，2）P＜0.01。

組別對照組治療組例數30 30時間治療前治療后治療前治療后神經功能評分55.77±7.52 49.70±8.601）54.07±8.32 31.27±8.661）2）SSA評分31.03±3.39 26.80±3.111）30.50±3.26 22.47±3.661）2）EAT-10評分28.20±3.17 24.30±3.131）28.03±3.13 19.87±3.771）2）中醫證候積分31.03±3.87 27.00±3.091）30.80±3.77 22.47±2.791）2）

3.3 2組治療前后24 h尿銅含量比較 見表4。

表4 2組治療前后24 h尿銅含量比較（±s）

表4 2組治療前后24 h尿銅含量比較（±s）

注：與治療前比較，1）P＜0.01；與對照組比較，2）P＜0.01。

組別對照組治療組例數30 30時間治療前治療后治療前治療后24 h尿銅/μg 634.23±159.77 1 280.61±399.361）644.36±197.45 1 618.72±450.511）2）

4 討 論

正常情況下，銅在腦部只存在于藍斑和黑質中，而WD患者大腦所有區域的銅濃度都會增加［13］，尤以組成錐體外系的基底節神經核團銅沉積最為顯著，從而引起相應的神經功能損傷，出現肌張力障礙及共濟失調。王利賢［14］通過視頻吞咽造影檢查發現WD患者吞咽功能障礙的發生主要是由口、舌、下頜、咽及頸部肌肉肌張力障礙與共濟失調導致。中醫認為由于先天稟賦不足，加上平素飲食不節，大量銅毒蓄積于體內，繼而出現濕氣痰濁重濁黏滯，氣血運行不暢，致使WD患者出現吞咽困難之癥［15］。該病的患病率不低，又是可治性的遺傳病，將中醫療法與西醫驅銅治療結合起來，不僅可以提高遠期療效，而且可以減少西藥毒副作用。

我院院內制劑肝豆靈片中姜黃疏肝利膽、活血通經；黃連清熱解毒；莪術行氣止痛；雞血藤、丹參活血化瘀消積；大黃利水通便。諸藥合用起到豁痰祛瘀、解毒排銅之效。經過長期的臨床實踐總結及實驗研究發現本方具有較好的驅銅、保肝、護腦的作用［16］，可以通過重建膽道排銅、提升損傷核團區域局部血流量、減輕血管內皮損傷等多種作用機制，達到改善受損神經功能的效果［17-18］。現代藥理學研究發現：君藥姜黃的主要成分姜黃素可以有效地與金屬Cu離子結合，使其無法誘導淀粉樣蛋白聚集所引起的神經毒性［19］；黃連素及莪術二酮也對中樞神經組織有一定的保護作用，有利于保證中樞神經的正常生理活動，從而改善神經功能［20-21］。信號通路研究發現：肝豆靈可以通過降低多種炎性因子和蛋白的表達，從而減少腦細胞凋亡［22］；還可以通過抑制細胞線粒體自噬，減輕神經元細胞水腫，起到保護腦神經元和改善行為功能障礙的效果［23］。

本研究結果顯示：肝豆靈片可以明顯提高治療痰瘀互結型肝豆狀核變性吞咽障礙的臨床療效，改善患者的神經功能、吞咽及進食水平，并通過顯著增加患者的排銅量，減少銅在腦組織的沉積，進一步緩解神經炎癥及腦神經損傷，改善神經功能，起到調節肌張力及共濟運動的作用，從而恢復吞咽相關肌群的運動能力，最終發揮其治療吞咽障礙的效果。肝豆靈片還能顯著改善痰瘀互結證的中醫證候，說明肝豆靈片具有很好的祛瘀化痰、通腑利尿的作用，可以明顯改善患者體內的銅毒、痰濁、瘀血聚積。有研究表明神經系統癥狀的嚴重程度與痰飲、血瘀證候的輕重密切相關［24］，改善痰飲、血瘀證候可以緩解各種神經系統癥狀，充分體現了中醫藥的特色和優勢。

綜上所述，肝豆靈片療效確切，可作為此類患者的長期治療方案加以推廣，為患者提供了一種新的治療方案，具有很高的臨床應用價值，同時也為將來更好地運用中成藥治療神經系統遺傳性疾病提供一定的借鑒意義。