熱敏灸治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的系統(tǒng)評價與Meta分析

陶林 張磊 李姣 王可欣 楊鋒*

1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046

2. 陜西高校青年創(chuàng)新團隊，陜西 咸陽 712046

3. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(primary osteoporosis，POP)是以骨量降低、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞而導(dǎo)致骨脆性增加、骨折風(fēng)險上升為主要特征的臨床常見的系統(tǒng)性骨骼代謝疾病[1]。我國60歲以上人口已超過2.1億，65歲以上人口近1.4億[2]，65歲以上人群POP患病率高達32.0 %[3]。脆性骨折是POP的嚴重后果，危害極大，是患者傷殘及死亡主要的原因之一。因此，POP的及時診斷與合理治療對預(yù)防脆性骨折、減少患者傷亡極為重要。

POP的治療方式較多，但以藥物治療為主，包括以雙膦酸鹽為代表的抑制破骨細胞藥物、以降鈣素為代表的抑制骨吸收藥物、以特立帕肽為代表的促進骨形成藥物、雌激素調(diào)節(jié)劑以及中藥等[4]。此外，物理治療、針灸等外治法也具有一定的輔助治療效果[5-6]。

熱敏灸是選擇熱敏穴位利用懸灸產(chǎn)生透熱、擴熱、傳熱作用的一種新灸法，它可以通過經(jīng)氣傳導(dǎo)以形成局部不熱而遠部熱、深部熱、患部熱的效果，從而顯著提高療效[7]。灸法偏補，熱敏灸是在傳統(tǒng)灸法基礎(chǔ)上改進發(fā)展起來的更為有效的創(chuàng)新灸法，能溫陽補腎，起到強筋健骨作用，對POP的臨床治療效果較為顯著[8]。雖然多項隨機對照試驗 (randomized controlled trial，RCT)結(jié)果支持熱敏灸治療POP的效果，但研究樣本量小，結(jié)論推廣受到限制。因此本研究擬通過系統(tǒng)評價與Meta分析深入探討熱敏灸治療POP的效果，以期為臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)公開發(fā)表的熱敏灸治療POP的RCT；(2)經(jīng)國際診斷標(biāo)準(zhǔn)或中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)在臨床上確診為POP的患者；(3)干預(yù)措施：治療組采用單純熱敏灸或熱敏灸聯(lián)合對照組，對照組采用常規(guī)POP藥物治療或常規(guī)針灸治療；(4)結(jié)局指標(biāo)：總有效率、骨密度(bone mineral density，BMD)、視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)、生活質(zhì)量量表(short form 36-item health survey，SF-36)、不良反應(yīng)、骨保護素(osteoprotegerin，OPG)、血清骨鈣素(bone-γ-carboxyglutamic acid-containing protein，BGP)、血清骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，B-ALP)、Ⅰ型膠原羧基末端肽(carboxyterminal propeptide of typeⅠprocollagen，CTX)以及Ⅰ型膠原氨基末端肽(N-telopeptide of typeⅠprocollagen ，NTX)等指標(biāo)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)綜述、經(jīng)驗薈萃、個案、隊列研究等文獻；(2)文獻設(shè)計不嚴密，樣本量<20的文獻；(3)結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不完整、不可獲取或有明顯錯誤的文獻。

1.3 檢索策略

從CNKI、VIP、Wanfang、SinoMed和PubMed文獻數(shù)據(jù)庫搜集建庫至2021年8月關(guān)于熱敏灸治療POP的中英文文獻。中文檢索詞包括：“熱敏灸”“原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥”"Heat sensitive moxibustion""Primary Osteoporosis"。為防止遺漏，閱讀相關(guān)已發(fā)表Meta相關(guān)參考文獻，用以補充文獻。

1.4 文獻的篩選與資料提取

由2名研究人員獨自瀏覽全文，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)獨自決定是否納入，意見不一時兩人協(xié)商或交由第3名研究員處理。完成篩選后，由2名研究者獨自提取資料(包括作者姓名、發(fā)表時間、干預(yù)方式、干預(yù)時間與療程、樣本量、患者平均年齡、患者平均病程、結(jié)局指標(biāo)、偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素等)，提取數(shù)據(jù)后進行相互核對，統(tǒng)一意見。若評價意見差異較大，則交由第3名研究員處理。

1.5 偏倚風(fēng)險評價

采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0版對納入文獻進行評價，2名研究者將文獻分別獨立地對以下每個條目做出“高偏倚風(fēng)險”“低偏倚風(fēng)險”“不清楚”的評價：隨機序列、分配隱藏、盲法、結(jié)局數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告以及其他偏倚風(fēng)險。

1.6 統(tǒng)計分析

使用Stata16軟件對1.4中獲取的數(shù)據(jù)合并分析。合并效應(yīng)量：計數(shù)資料采用比值比(odds ratio，OR)，計量資料采用均值差(mean difference，MD)，以各效應(yīng)量及其95%置信區(qū)間(95% confidence interva，95%CI)表示結(jié)果，Meta分析的水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。當(dāng)各研究異質(zhì)性不高時，即I2<50 %，P>0.10，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)各研究異質(zhì)性較高時，即I2≥50 %，P<0.10，采用隨機效應(yīng)模型。對異質(zhì)性較高的指標(biāo)使用亞組分析、Meta回歸、以及敏感性分析等方法分析異質(zhì)性來源，或者只進行描述性分析。偏倚風(fēng)險評估：對文獻數(shù)量≥8個的指標(biāo)使用漏斗圖分析其潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

共檢索到文獻111篇，使用NoteExpress剔除69篇重復(fù)文獻后獲得相關(guān)42篇。閱讀全文并根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終共納入14篇[9-22]，見圖1。

2.2 納入研究的文獻基本特征

本研究共納入14篇[9-22]文獻，其中13篇中文[9-14,16-22]，1篇英文[15]，受試者共921例，治療組464例，對照組457例，具體信息見表1。

表1 納入研究的基本信息特征

2.3 偏倚風(fēng)險評價

納入的14篇文獻均為RCT，其中10篇[9-18]使用隨機數(shù)字表，3篇[19-21]僅提及隨機，1篇[22]按照患者意愿隨機(判定為高風(fēng)險)。1項研究[16]提及分配隱藏，其余研究均未說明。所有研究均未說明是否實施盲法。14篇文獻信息均相對完整。在14篇文獻中，未發(fā)現(xiàn)選擇性的報道。1項研究[12]基線情況未詳細說明，判定為高風(fēng)險，未發(fā)現(xiàn)其他明顯偏倚。納入研究偏倚風(fēng)險評估見圖2。

圖2 文獻偏倚風(fēng)險評價

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1總有效率：共有9篇文獻報道了熱敏灸治療POP的總有效率，研究間異質(zhì)性低(I2=0 %，P>0.10)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，提示治療組總有效率高于對照組，差異顯著[OR=1.48，95%CI(0.95，2.01)，P<0.01]。見圖3。

圖3 總有效率的森林圖

2.4.2BMD：納入的文獻中有8項研究對熱敏灸治療POP的BMD進行了報道，研究間異質(zhì)性較高(I2=60.69%，P<0.01)，采取隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，差異顯著[MD=0.05，95%CI(0.02，0.07)，P<0.01]，見圖4。以各研究患者的平均年齡為協(xié)變量進行Meta回歸，tau2=0.000 864，回歸擬合較好，I2=64.63 %，P=0.55，即年齡貢獻了64.63 %的異質(zhì)性，其95%CI(-0.003 3，0.006 3)，P=0.01<0.05，回歸結(jié)果可信，氣泡圖見圖5。

圖4 BMD的森林圖

圖5 以平均年齡為協(xié)變量的BMD值Meta回歸圖

2.4.3VAS評分：納入的文獻中有6項研究對熱敏灸治療POP治療結(jié)束時的VAS疼痛評分進行了比較，研究間具有高異質(zhì)性(I2=88.59 %，P<0.01)，采取隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，差異顯著[MD=-1.13，95%CI(-1.49，-0.76)，P<0.01]，見圖6。經(jīng)敏感性分析，VAS評分的異質(zhì)性來源于熊東林[19]的研究，剔除該文獻數(shù)據(jù)后異質(zhì)性明顯降低(I2=35.70 %，P=0.18)，使用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，差異顯著[MD=-1.36，95%CI(-1.50，-1.22)，P<0.01]。

圖6 VAS評分森林圖

2.4.4SF-36總分：共有4項研究報道了熱敏灸治療POP治療結(jié)束時的SF-36總分，研究間異質(zhì)性高(I2=87.17 %，P<0.01)，采取隨機效應(yīng)模型，差異不顯著[MD=-1.55，95%CI(-6.76，9.81)，P=0.71]，見圖7。

圖7 SF-36總分森林圖

2.4.5骨代謝指標(biāo)：熱敏灸在一定程度上能提高OPG的水平[MD=49.73，95%CI(22.81，76.65)，P<0.01]，降低CTX[MD=-0.18，95%CI(-0.22，-0.14)，P<0.01]以及NTX[MD=-0.66，95%CI(-0.86，-0.47)，P<0.01]的水平。BGP[MD=-0.33，95%CI(-2.81，2.15)，P=0.79]，B-ALP[MD=-18.08，95%CI(-38.46，2.29)，P=0.08]無顯著差異。見表2。

表2 骨代謝指標(biāo)Meta分析匯總

2.4.6不良反應(yīng)：僅有2篇文獻報道了不良反應(yīng)，1項研究[15]治療組出現(xiàn)頭暈1例，對照組出現(xiàn)厭食2例，1項研究[10]僅對照組出現(xiàn)輕微嘔吐2例。

2.4.7發(fā)表偏倚：有8篇及以上文獻對總有效率以及BMD進行了報道，故進行發(fā)表偏倚分析。總有效率漏斗圖兩側(cè)基本對稱，結(jié)論相對可靠。BMD漏斗圖不完全對稱，其原因也許和本次研究納入的文獻可能存在多重發(fā)表的情況有關(guān)。見圖8。

圖8 總有效率及BMD的發(fā)表偏倚

3 討論

POP早期僅出現(xiàn)骨量丟失，可無臨床癥狀，隨著骨量進一步流失、骨強度下降，會出現(xiàn)疼痛、骨折、骨骼畸形等癥狀體征。目前學(xué)界公認的POP發(fā)病主要病理機制是破骨細胞介導(dǎo)的骨吸收與成骨細胞介導(dǎo)的骨形成的偶聯(lián)平衡被打破，骨吸收大于骨形成，骨量持續(xù)流失，繼而骨強度降低，骨脆性增加[23]。POP的治療方法較多，主要包括藥物治療、物理治療以及中醫(yī)外治等。藥物治療效果較為明顯，但存在服藥時間長、治療費用高、患者依從性差、藥物不良反應(yīng)等問題[24]。因此需要尋找一種簡便效佳的治療手段。

POP在中醫(yī)學(xué)中無對應(yīng)病名，大致屬“骨痿”“骨枯”“骨痹”等疾病范疇。中醫(yī)學(xué)認為POP是由于腎中陽氣虧虛，無力固攝骨中精微引起的，因此中醫(yī)主要以溫腎扶陽進行治療[25]。灸法是借助艾草燃燒產(chǎn)生熱力及自身的藥力以刺激經(jīng)絡(luò)腧穴，達到溫陽、散寒、固脫等作用。相關(guān)POP臨床研究顯示，灸法能夠有效增加BMD，降低疼痛，下調(diào)血清中的BGP、ALP以及TRACP5b含量，調(diào)節(jié)骨代謝，改善POP[26-28]。相關(guān)實驗研究顯示，灸法可能通過調(diào)節(jié)破骨細胞和成骨細胞中Fas基因的表達，提高VEGF、TGF-β1、BGP、BMP-2的蛋白水平，減少成骨細胞凋亡數(shù)量，抑制破骨細胞活性，平衡骨吸收與骨形成，從而有效改善POP[29-31]。熱敏灸是傳統(tǒng)灸法的改進，它是通過艾草的熱力及藥力刺激熱敏腧穴，產(chǎn)生透熱、擴熱、傳熱等熱敏灸感，從而激活經(jīng)絡(luò)感傳，提升臨床療效的一種灸法[7]。傳統(tǒng)灸法僅通過對腧穴施灸，效力僅存在于施灸部位，并未激發(fā)循經(jīng)感傳，因此療效一般。而熱敏灸通過對“熱敏點”施灸，呈現(xiàn)“小刺激大反應(yīng)”的腧穴特異性反應(yīng)，更容易激發(fā)經(jīng)脈感傳，引導(dǎo)氣至病所，所謂“灸之道，氣至而有效”[32]。

本研究在現(xiàn)有臨床研究的基礎(chǔ)上，通過循證醫(yī)學(xué)的方法對熱敏灸治療POP的證據(jù)進行評價并總結(jié)。研究結(jié)果顯示，熱敏灸能夠在一定程度增加POP患者的BMD，降低POP患者骨骼疼痛，提升OPG，抑制破骨細胞過度表達、降低CTX、NTX等蛋白表達，降低骨轉(zhuǎn)化率，改善骨高代謝狀態(tài)，從而改善POP。但目前納入Meta分析的文獻質(zhì)量均不高，文獻的偏倚客觀存在，使研究結(jié)論具有一定程度的局限性。納入文獻的不足之處有：在試驗設(shè)計上，納入文獻均非盲法，大部分文獻未進行分配隱藏，部分文獻隨機序列生成方式不合要求；在統(tǒng)計上，所收錄的文獻對數(shù)據(jù)的整理和分析不夠規(guī)范；在結(jié)局指標(biāo)上，大部分研究未報道不良事件，無法對熱敏灸的安全性進行評價，研究周期較短，缺乏長期研究數(shù)據(jù)及結(jié)局指標(biāo)，不能評估遠期療效。而一些客觀因素也會導(dǎo)致本文結(jié)論具有風(fēng)險性，比如檢測儀器存在差異，導(dǎo)致同一指標(biāo)的個別數(shù)據(jù)差異較大。

針對以上這些問題，今后的研究應(yīng)進行更為嚴密的方法學(xué)設(shè)計，設(shè)計適用于針灸研究的盲法。采取臨床多中心、大樣本的方式，詳細記錄不良反應(yīng)。延長研究時間，記錄脆性骨折發(fā)生率等長期結(jié)局指標(biāo)。嚴格執(zhí)行相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范數(shù)據(jù)統(tǒng)計，以保證研究質(zhì)量，提高研究的可信度。