右歸丸對(duì)絕經(jīng)后骨量減少腎陽(yáng)虛型的臨床研究

梁壯 董博 袁普衛(wèi) 楊鋒 劉德玉 李珣 康武林 王占奎 楊蕾

1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712000

2. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院骨科，陜西 咸陽(yáng) 712000

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量減少及骨脆性增加為主要特征的全身慢性骨病[1-2]，流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)威脅人類健康的第三大慢性疾病為OP[3]。在OP中絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)的占比最大[4]。PMOP主要由于雌激素的分泌水平驟然下降，對(duì)骨質(zhì)的生長(zhǎng)與凋亡造成影響。研究發(fā)現(xiàn)雌激素[5]與成骨細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)及骨細(xì)胞上雌激素受體結(jié)合，會(huì)促進(jìn)成骨細(xì)胞的生成。雌激素[6]對(duì)破骨細(xì)胞的凋亡具有抑制作用。絕經(jīng)后雌激素分泌水平驟然下降，造成成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的偶聯(lián)動(dòng)態(tài)失衡[7]。

OP初期會(huì)出現(xiàn)骨量減少，若不進(jìn)行干預(yù)，將發(fā)展為OP，嚴(yán)重者可出現(xiàn)嚴(yán)重OP，出現(xiàn)腰椎及髖關(guān)節(jié)等部位的骨折，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量。目前在臨床中使用較多防治骨質(zhì)疏松癥的藥物有特立帕肽、唑來(lái)膦酸、阿侖膦酸鈉等[8]，長(zhǎng)期應(yīng)用該類藥物治療不僅費(fèi)用高，而且可能引發(fā)胃腸道反應(yīng)、心血管風(fēng)險(xiǎn)、乳腺及卵巢腫瘤等，給臨床診治帶來(lái)一定困難。

流行病學(xué)顯示[9-11]，我國(guó)正逐漸進(jìn)入老齡化社會(huì)，人口基數(shù)大，目前近1.2億的中國(guó)女性患有骨量減少，且絕經(jīng)后女性(50～59歲)骨量減少的發(fā)生率為27.28 %～43.00 %，PMOP的發(fā)生率與年齡增長(zhǎng)呈正相關(guān)。盡早防治、防止發(fā)生嚴(yán)重OP的并發(fā)癥是臨床迫切需要解決的問(wèn)題[12]。本課題組在臨床觀察及學(xué)習(xí)文獻(xiàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥在治療絕經(jīng)后骨量減少方面擁有獨(dú)到的見(jiàn)解，且具有療效高、價(jià)格適中、不良反應(yīng)率低等優(yōu)勢(shì)。在跟師大量抄方后發(fā)現(xiàn)治療絕經(jīng)后骨量減少腎陽(yáng)虛型患者使用右歸丸聯(lián)合溫針灸及碳酸鈣維D3片療效較好，無(wú)明顯不良反應(yīng)。因此，本課題組進(jìn)行了針對(duì)右歸丸聯(lián)合溫針灸及碳酸鈣維D3片的臨床研究，匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 資料

選取2020年10月-2021年6月在陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科接受治療的絕經(jīng)后骨量減少腎陽(yáng)虛型住院患者81例，患者一般信息見(jiàn)表1。通過(guò)隨機(jī)數(shù)字法進(jìn)行分組，分為治療組(n=40)和對(duì)照組(n=41)。本研究獲得本院倫理委員會(huì)通過(guò)，所有患者均自愿簽署知情同意書等。

1.1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2017 版《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》[13]。BMD值下降低于同種族、同性別的健康成人的骨峰值1～2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，即-2.5

1.1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)選取絕經(jīng)后患者，年齡為50～65歲之間；(3)愿意出院后繼續(xù)接受門診定期服藥及針灸治療；(4)自愿配合本研究全過(guò)程及簽署入組知情同意書；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近半年內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)、影響本次試驗(yàn)結(jié)果者；(2)有肝腎功能異常者；(3)患有類風(fēng)濕、甲亢、糖尿病等內(nèi)科疾病者；(4)長(zhǎng)期使用激素類藥物者；(5)有暈針史、對(duì)藥物過(guò)敏者；(6)腰椎、左髖關(guān)節(jié)有內(nèi)固定及其他金屬異物者；(7)依從性較差，不能按時(shí)、按量服藥者。

1.2 治療方法

1.2.1對(duì)照組：對(duì)脾俞、腎俞、大杼、陽(yáng)陵泉、委中、絕骨、足三里、大椎穴位進(jìn)行溫針灸治療。患者取端坐位，定位準(zhǔn)確后，用醫(yī)用酒精棉球在穴位局部消毒，使用一次性針灸針(規(guī)格：0.35 mm×40 mm)，利用提插捻轉(zhuǎn)補(bǔ)法，慢進(jìn)快出垂直進(jìn)針，緩慢輕柔手法捻轉(zhuǎn)針柄，得氣后在針柄上2 cm處放2柱2 cm大小的艾柱，艾柱燃燒15 min，燃盡后拔針。治療后注意針孔及全身保暖，隔日一次，共治療12周；同時(shí)給予碳酸鈣維D3片(批號(hào)H20110003，惠氏制藥有限公司生產(chǎn)，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)YBH00292011)口服，飯后咀嚼后咽下，1片/次，1次/日，共治療12周。

1.2.2治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服右歸丸(9 g/丸，北京同仁堂制藥廠生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：準(zhǔn)字Z11021040)。1丸/次，3次/日，連續(xù)服用12周。

1.2.3觀察指標(biāo)

1.2.3.1臨床療效：采用中醫(yī)藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的診療指南(2019年版)[4]證候分級(jí)量化表進(jìn)行評(píng)價(jià)，證候評(píng)分為無(wú)(0分)、輕(1分)、中(2分)、重(3分)，其中分為主癥(主要是腰酸背痛)和次癥(主要是腰酸膝軟無(wú)力、下肢抽筋、步履艱難、持重困難)，最后得分為主癥分×3+次癥分×1。臨床療效評(píng)價(jià):顯效為證候評(píng)分下降≥2/3，有效為1/3<證候評(píng)分下降<2/3，無(wú)效為證候評(píng)分下降<1/3。

1.2.3.2骨代謝標(biāo)志物：采用Elecsys2010電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，分別在入組前和治療結(jié)束后采血，檢測(cè)治療前后兩組的BGP、25-羥維生素D3、β-CTX、PINP。

1.2.3.3性激素水平：采用放射免疫分析(RIA)法，分別在入組前和治療結(jié)束后采血，檢測(cè)治療前后兩組的血液中LH、E2、FSH水平。

1.2.3.4骨密度：采用DPX-L型雙能X線檢測(cè)儀對(duì)L1～4、左髖關(guān)節(jié)的BMD進(jìn)行測(cè)定。

1.2.3.5PCS總評(píng)分：采用PCS總評(píng)分對(duì)納入患者進(jìn)行評(píng)價(jià)。PCS包括生理機(jī)能、軀體疼痛、生理職能和總體健康。每個(gè)評(píng)分在0～100分之間。評(píng)分越高表示生活質(zhì)量越高。

1.2.3.6中醫(yī)證候評(píng)分：采用中醫(yī)藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的診療指南(2019年版)[4]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬定。按照中醫(yī)證候嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分，癥狀越重代表評(píng)分越高。

1.2.3.7不良反應(yīng)：記錄患者在治療期間的不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用SPSS 22.0軟件統(tǒng)計(jì)分析，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，P< 0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料對(duì)比

治療前，對(duì)比兩組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、病程、絕經(jīng)時(shí)間等一般資料，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 兩組一般資料對(duì)比

2.2 治療期間因患者個(gè)人原因丟失病例情況

治療組丟失2例，1人不能堅(jiān)持針灸治療、1人服藥依從性較差(移除)；對(duì)照組丟失3例，1人不能堅(jiān)持針灸治療、1人服藥依從性較差、1人中途住院影響結(jié)果(移除)。全程參與治療的患者最后為治療組38例，對(duì)照組38例。

2.3 患者治療后的臨床療效對(duì)比

對(duì)照組總有效率為71.05 %，治療組總有效率為86.84 %，治療組總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)(表2)。

表2 兩組患者治療后臨床療效比較

2.4 兩組患者骨代謝標(biāo)志物水平比較

兩組患者治療前BGP、25-羥維生素D3、β-CTX、PINP對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后指標(biāo)均顯著低于治療前，且治療組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組患者骨代謝標(biāo)志物比較

2.5 兩組患者性激素水平比較

對(duì)比治療組與對(duì)照組治療前LH、E2、FSH水平(P>0.05)。兩組治療后各指標(biāo)均顯著高于治療前，且治療組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 治療前后兩組患者性激素水平比較

2.6 兩組患者BMD水平比較

對(duì)比治療組與對(duì)照組治療前BMD值(P>0.05)，具有可比性；兩組治療后BMD均顯著高于治療前，且治療組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 治療前后兩組患者(L1～4)、左髖關(guān)節(jié)BMD比較

2.7 PCS總評(píng)分與中醫(yī)證候評(píng)分比較

兩組患者治療前生活質(zhì)量(PCS)評(píng)分與中醫(yī)證候評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性；兩組治療后PCS均顯著高于治療前，且治療組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療后中醫(yī)證候評(píng)分均顯著低于治療前，且治療組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 治療前后兩組患者PCS評(píng)分與中醫(yī)證候評(píng)分比較

2.8 兩組不良反應(yīng)情況比較

治療前及治療后對(duì)兩組患者進(jìn)行肝功能、腎功能抽血化驗(yàn)，檢測(cè)結(jié)果都在正常范圍內(nèi)，無(wú)顯著變化。對(duì)照組出現(xiàn)2例不良反應(yīng)，包括1例便秘、1例生口瘡，不良反應(yīng)率為(2/38)5.26 %；治療組有3例出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括1例出現(xiàn)失眠、1例生口瘡、1例出現(xiàn)便秘，不良反應(yīng)率為(3/38)7.89 %，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

在正常人體中，骨形成與骨吸收保持動(dòng)態(tài)平衡，才能使機(jī)體骨量持續(xù)保持正常。骨量減少的原因主要為骨形成低于骨吸收[15-16]。PMOP主要有脊柱變形、全身疼痛、受到心理狀態(tài)影響(焦慮、抑郁等)等臨床表現(xiàn)[4]。絕經(jīng)后會(huì)出現(xiàn)骨膠原蛋白水平降低，影響骨代謝，造成骨彈性及骨韌性降低，導(dǎo)致嚴(yán)重OP，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響[12,17-18]。骨量減少是PMOP的早期表現(xiàn)，為防止病情進(jìn)一步惡化，應(yīng)盡早防治。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)根據(jù)其癥狀命名為“骨痿”“骨枯”等。《素問(wèn)·上古天真論》曰：“女子七七...天癸竭，地道不通”，記載當(dāng)女子大約到四十九歲前后出現(xiàn)天癸竭，意停經(jīng)。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后會(huì)出現(xiàn)內(nèi)分泌失調(diào)和微量元素的丟失，以及人體糞便的菌落群族和種類數(shù)目都與絕經(jīng)前有明顯變化[19]。《景岳全書·痿論》曰：“腎者…發(fā)為骨痿”。認(rèn)為PMOP以腎精不足為本，病位在骨[20]。當(dāng)人體出現(xiàn)一派虛損癥狀，首先損及腎陽(yáng)，腎陽(yáng)不能溫煦腎陰，而后出現(xiàn)腎陰虛損，會(huì)造成陽(yáng)殺陰藏的情況[21]。史曉林等[4]在診療指南中推薦右歸丸為治療PMOP型腎陽(yáng)虛型的代表方。右歸丸首見(jiàn)于《景岳全書》新方八陣方。君藥有附子、肉桂、鹿角膠，具有輔相成培補(bǔ)腎中元陽(yáng)的作用。王丹輝等[22]研究發(fā)現(xiàn)，鹿角膠具有天然雌激素類作用，可增加骨膠原作用，提高骨彈性及韌性；臣藥有熟地黃、枸杞子等，可滋陰補(bǔ)腎及養(yǎng)肝補(bǔ)脾，與君藥配伍具有陰中求陽(yáng)的治法。韓林靜等[23]研究發(fā)現(xiàn)熟地黃可能靶向IGF1、VEGFA等核心蛋白，可促進(jìn)雌激素的生成。張佳寧等[24]認(rèn)為枸杞子可提高去勢(shì)后大鼠IL-10、IL-17水平，抑制骨吸收，提高BMD；佐藥有菟絲子、杜仲、當(dāng)歸，菟絲子具有補(bǔ)腎強(qiáng)骨的功效。趙梓銘等[25]發(fā)現(xiàn)菟絲子醇提物可提高去勢(shì)后大鼠股骨 FasL蛋白水平，促進(jìn)成骨細(xì)胞的生成。段雨劼等[26]發(fā)現(xiàn)杜仲可提高去勢(shì)后大鼠血清E2的水平，與本研究結(jié)果一致。即性激素水平的提高，可增加BMD；當(dāng)歸具有補(bǔ)血養(yǎng)血作用。陳志維等[27]的研究表明當(dāng)歸可促進(jìn)MG-63骨細(xì)胞的增殖、分化，提高M(jìn)CF-7的表達(dá)及成骨細(xì)胞的生成，從而防治PMOP。該方純補(bǔ)無(wú)瀉，益腎壯陽(yáng)，是治療腎陽(yáng)虛的代表方。溫針灸選取穴位有骨會(huì)大杼、髓會(huì)絕骨、筋會(huì)陽(yáng)陵泉，增強(qiáng)筋、骨、髓的聯(lián)系；腎俞、脾俞調(diào)先天，補(bǔ)后天；足三里為補(bǔ)益強(qiáng)壯穴；委中是治療全身疼痛的經(jīng)驗(yàn)穴；大椎為陽(yáng)氣運(yùn)轉(zhuǎn)之樞紐。三陰為肝脾腎陰經(jīng)交匯之處，濡養(yǎng)陰筋，具有陰中求陽(yáng)的妙用。得氣后艾灸，不僅增強(qiáng)了局部穴位刺激[7]，而且具有增補(bǔ)腎陽(yáng)之功效。

陳知斌等[28]研究發(fā)現(xiàn)，右歸丸上調(diào)了mTOR mRNA的表達(dá)和蛋白磷酸化水平，活躍成骨細(xì)胞的再生。張?zhí)黻坏萚29]研究發(fā)現(xiàn)右歸丸可調(diào)節(jié)成骨-成脂分化平衡，降低成脂水平，提高成骨細(xì)胞水平。周芳馨等[30]報(bào)道，右歸丸能顯著上調(diào)BMSCs中的TGF-β、BMP-7、BGP蛋白表達(dá)水平, 說(shuō)明右歸丸能調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo), 促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化, 從而起到防治PMOP的作用。目前本研究發(fā)現(xiàn)，右歸丸治療PMOP具有多條通路，但是不能完全反應(yīng)右歸丸治療PMOP的作用機(jī)制，仍需要深入研究，進(jìn)一步完善右歸丸治療PMOP的作用機(jī)制。

綜上所述，對(duì)右歸丸聯(lián)合溫針灸及碳酸鈣維D3片治療絕經(jīng)后骨量減少腎陽(yáng)虛型患者進(jìn)行的研究表明，治療組較對(duì)照組顯著提高了療效，顯著降低了中醫(yī)證候評(píng)分，顯著降低了骨代謝標(biāo)志物濃度水平，顯著提高了性激素水平，顯著增加了腰椎、髖關(guān)節(jié)BMD水平，顯著提高了生活質(zhì)量(PCS)評(píng)分，顯著緩解了患者的疼痛及其他不適癥狀，且安全性高，因此建議在臨床推廣應(yīng)用。本研究的不足之處為納入樣本量較少，未來(lái)應(yīng)進(jìn)行大樣本試驗(yàn)，增加盲法、隱藏等方法以減少誤差，并深入研究治療機(jī)制。