光動力聯合干擾素序貫療法治療有生育要求女性宮頸低級別鱗狀上皮內病變47例臨床療效

孟艷飛，翟瑞芳，張晉巧

宮頸鱗狀上皮內病變（SIL）是與宮頸癌密切相關的一組子宮頸病變，以年輕性活躍期女性最為多見。根據世界衛生組織女性生殖器腫瘤分類，將SIL 分為低級別鱗狀上皮內病變（LSIL）和高級別鱗狀上皮內病變。LSIL 是由各種高危型或低危型人乳頭瘤病毒（HPV）混合感染所致，其中高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）占主導地位，且已在接近90%的SIL 和99%的子宮頸癌組織中發現HR-HPV，其中約70%與HPV16型和18型有關［1］。SIL 的進展不僅僅是單向的，既可進展為高級別病變，又會轉向低級別疾病，或長期維持在一個級別［2］。臨床研究顯示LSIL 年消退率為20.24%，LSIL 進展為高級別鱗狀上皮內病變的年進展率為3.29%［3-4］。女性宮頸HR-HPV 感染在為期2 年的隨訪中，自然消退為73.71%，持續感染率為20.26%，進展率為6.03%。2019 年美國陰道鏡和子宮頸病理協會（ASCCP）更新的關于子宮頸癌篩查異常結果和癌前病變處理指南明確指出對于病變持續2年的宮頸上皮內瘤變Ⅰ級（CINⅠ）病人可以選擇門診隨訪或治療［5］。根據這一指南，盡管宮頸HR-HPV 及LSIL 自然轉歸率較高，但仍有一部分持續或進展，如放任不治療，可導致疾病加重，向更高級別進展；同時因長期宮頸HR-HPV 的感染，面對這一持續或加重狀態，病人心理壓力極大，超負荷的精神負擔促使她們四處求醫，迫切需要得到醫治。目前臨床上治療方法尚不統一，單純抗病毒治療，其治療周期長，病人依從性差；射頻、微波、激光、電灼等治療方式，破壞了宮頸的完整性，可能導致宮頸管粘連，宮頸彈性下降，宮頸黏液分泌減少等，甚至導致不孕、流產、早產等［6］。而5-氨基酮戊酸光動力療法（ALA-PDT）是一種新的無創、療程短、可重復、病人依從性好的治療方法，滿足了育齡期女性保留子宮頸完整性的需求。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019 年1 月至2020 年2 月就診山西醫科大學第一醫院婦產科門診，且符合下列標準的病人200 例。采用隨機數字表法分成四組，每組50 例，最后實際參加治療并完成隨訪的共182例。空白對照組（40 例）、干擾素治療組（46 例）、光動力治療組（49 例）、光動力+干擾素序貫治療組（47例）。本研究已獲得山西醫科大學第一醫院醫學倫理委員會批準［2021倫審字（K062）號］及病人同意，所有病人均簽署知情同意書。

納入標準：育齡期女性，≥2 年HR-HPV 持續感染，且不論宮頸脫落細胞學結果如何，均行陰道鏡下宮頸活組織檢查病理組織學及免疫組織化學結果證實為CINⅠ的病人。排除標準：妊娠或哺乳期婦女；惡性腫瘤或重要臟器功能受損者；患有免疫性疾病者及口服免疫調節劑。剔除標準：光動力+干擾素序貫治療組中，完成光動力治療后第3 個月復查宮頸HPV 及宮頸脫落細胞學結果提示均轉陰者；同一病人治療結束后第3 個月復查宮頸HRHPV 轉陰，而治療結束后第6 個月或第9 個月復查宮頸HR-HPV又為陽性者。

1.2 主要設備及藥物

1.2.1 設備 LED-IB 型光動力治療儀：武漢亞格光電技術有限公司生產。

1.2.2 藥物 鹽酸氨酮戊酸外用散（商品名：艾拉，5-ALA，上海復旦張江生物醫藥股份有限公司生產，批號H20070027，批次20190425），重組人干擾素α 2b 陰道泡騰片（北京凱因科技股份有限公司生產，批號S20120019，批次20190210）。

1.3 治療方法所有病人在治療和隨訪期間均禁止性生活、盆浴及游泳。空白對照組：均不給予治療。干擾素治療組：重組人干擾素α 2b 陰道泡騰片（非月經期宮頸上藥，每次50 萬IU，隔日1 次，連續3 個月經周期為1 個療程）。光動力治療組：排空膀胱后取截石位，充分暴露宮頸后消毒，取118 mg 艾拉加0.5 mL 專用凝膠配制成20%5-ALA 溶液，用棉片將配置的新鮮溶液均勻涂抹覆蓋于宮頸部（藥物劑量38 mg/cm2），并放置特殊塑料封閉以保證溶液充分吸收，持續敷藥3 h 后進行光照治療，輸出波長632.8 nm，照射能量控制在100～150 J/cm2，治療光斑完全覆蓋病灶，病變部位照射20 min（避開月經期，1次/周，連續3 周為1 個療程）。光動力+干擾素序貫治療組：前期治療同光動力治療組，光動力治療3次追加重組人干擾素α2b 陰道泡騰片治療，使用方法和治療周期同干擾素治療組。

1.4 結果判定所有病人均接受一療程治療，在治療結束后第3、6、9 個月，同時復查宮頸HPV 及宮頸脫落細胞學，HR-HPV 轉陰為有效，HR-HPV 未轉陰或型別轉換為無效。為了避免假陰性，所有病人均經陰道鏡下宮頸活組織病理檢查，結果提示正常或慢性宮頸炎者為治愈，LSIL及以上者為無效。

1.5 觀察指標比較四組病人治療結束后第3、6、9個月的HR-HPV轉陰率及LSIL的痊愈率。

1.6 統計學方法本研究應用SPSS 26.0 軟件進行統計學分析。計數資料采用頻數或率或構成比進行描述，并采用χ2檢驗或廣義估計方程進行組間的比較；計量資料采用± s 進行描述，多組間的比較采用單因素方差分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 四組病人基本臨床資料的比較四組病人年齡、身高、體質量，以及配偶及性伴侶有無外生殖器疣史進行比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 四組病人治療結束后隨訪資料情況符合本研究標準的病人共200 例，空白對照組失訪10 例；干擾素治療組共失訪4 例，其中1 例病人符合剔除標準未納入本研究；光動力治療組失訪1例；序貫治療組共失訪3 例，其中1 例病人符合剔除標準未納入本研究。故實際參加治療并完成隨訪的共182例。

2.3 四組病人治療后第3、6、9 個月宮頸HR-HPV轉陰率的比較經廣義估計方程分析，有無外生殖器疣史的宮頸HR-HPV 轉陰率差異無統計學意義（χ2=2.29，P=0.131）。組間比較結果：四組宮頸HRHPV 轉陰率總的來講差異有統計學意義（χ2=52.85，P＜0.001），多重比較顯示空白對照組與干擾素治療組、干擾素治療組與光動力治療組、光動力治療組與序貫治療組比較差異有統計學意義（χ2=16.13，P＜0.001；χ2=5.55，P=0.018；χ2=10.63，P=0.001）。重復測量時間比較結果：不同時間點的宮頸HR-HPV 轉陰率總的來講差異有統計學意義（χ2=39.12，P＜0.001），多重比較顯示一療程治療結束后第3 個月和第6 個月，第6 個月和第9 個月，時間差異有統計學意義（χ2=21.32，P＜0.001；χ2=16.00，P＜0.001）。詳見表2。

表2 四組低級別鱗狀上皮內病變合并高危型人乳頭瘤病毒病人治療后第3、6、9個月宮頸HR-HPV轉陰率比較/例（%）

2.4 四組病人治療后3、6、9 個月宮頸LSIL 痊愈率的比較經廣義估計方程分析，有無外生殖器疣史的宮頸LSIL 痊愈率差異無統計學意義（χ2=0.80，P=0.372）。組間比較結果：四組宮頸LSIL 痊愈率總的來講差異有統計學意義（χ2=62.46，P＜0.001），多重比較顯示空白對照組與干擾素治療組、干擾素治療組與光動力治療組、光動力治療組與序貫治療組比較差異有統計學意義（χ2=12.13，P＜0.001；χ2=11.67，P=0.001；χ2=5.79，P=0.016）。重復測量時間比較結果：不同時間點的宮頸LSIL 痊愈率總的來講差異有統計學意義（χ2=35.75，P＜0.001），多重比較顯示一療程治療結束后第3個月和第6個月，第6個月和第9 個月，時間差異有統計學意義（χ2=15.71，P＜0.001；χ2=22.11，P＜0.001）。詳見表3。

表3 四組低級別鱗狀上皮內病變合并高危型人乳頭瘤病毒病人治療后第3、6、9個月宮頸LSIL痊愈率的比較/例（%）

3 討論

研究發現，HPV 是一種嗜上皮性病毒，人是唯一的宿主，當HR-HPV 長時間感染人體時，HPV 內游離的DNA 可整合到正常的宮頸細胞內，進一步翻譯成E6、E7蛋白，過量的E6、E7蛋白產生協同作用，加速細胞的增殖，并抑制局部免疫能力，促使細胞發生形態學改變［7］，進一步導致組織學發生變化即鏡下可見鱗狀上皮、基底及副基底上皮細胞增生，細胞核輕度紊亂，輕度異型性，局限于上皮下1/3層［8］，稱為LSIL。但目前尚無治療HPV 感染的特效藥物。雖然HPV 感染的疫苗在臨床投入使用已取得巨大進步，但該疫苗并不能預防所有型別的HPV感染，且尚需長期觀察［9］。因HR-HPV 長期作用于機體可導致子宮頸鱗狀上皮內發生一系列細胞學及組織學改變，故本研究從病因學的分子水平及病理組織學的形態學水平兩個角度，選取宮頸HRHPV 和活組織病理檢查結果，作為治療HR-HPV 合并LSIL的療效評價指標。

表1 四組低級別鱗狀上皮內病變合并高危型人乳頭瘤病毒病人的基本臨床資料的比較

重組人干擾素α 2b 陰道泡騰片屬于干擾素制劑，其本質是多肽，通過誘導細胞合成抗病毒蛋白，減少病變細胞內宮頸HPV 的病毒載量；增強自然殺傷細胞和淋巴細胞的活力，提高局部免疫力，從而加速機體對HPV 病毒的清除［10］。因此常用于治療HPV 感染，但臨床實踐發現，干擾素也存在HPV 轉陰率不高、用藥周期長、病人依從性較差、卵巢功能受影響、月經周期延長等不足［11］。本研究干擾素治療組僅采用一療程，其治療效果優于空白對照組，證實干擾素治療宮頸HR-HPV及LSIL是有效的。

光動力療法是機體異常活躍的細胞優先吸收光敏劑并高濃度聚集，光敏劑被特定波長的光激活，一方面產生大量的活性氧，通過氧化作用破壞癌灶內血管，引發細胞凋亡和死亡；一方面下調HPV E6、E7 癌基因表達［12］，上調了相關抑癌基因的表達；另一方面增加局部組織CD4+、CD8+、T 細胞數量［13］。 本研究光動力治療組和序貫治療組在治療宮頸HR-HPV 及LSIL 上均優于干擾素治療組和無醫學干預組，證實光動力治療是有效的。該結果與一些學者［14-15］采用光動力療法治療宮頸HR-HPV病人的效果相似。在治療宮頸HR-HPV 和宮頸LSIL 中，序貫治療組治療效果較光動力治療組更佳，表明干擾素發揮了一定的輔助作用。

本研究中干擾素治療組剔除的1例病人為治療結束后第3 個月復查宮頸HR-HPV 轉陰，而治療結束后第6 個月復查宮頸HR-HPV 又為陽性者，可能系一療程治療后該病人進行游泳、未禁止性生活所致，下一步應對所有病人充分宣教，盡可能減少因個人原因導致的結果誤差。而序貫治療組有1例病人因完成光動力治療后第3個月復查宮頸HPV及宮頸脫落細胞學結果提示均轉陰者，不能繼續行干擾素序貫治療，故而未納入本研究。失訪是客觀存在的，下一步應更加重視宣教。

綜上所述，干擾素盡管具有上述特點，其對病變細胞的作用遠不及光動力對病變細胞的作用強，前者僅僅是通過誘導局部及免疫細胞發生反應而清除宮頸HPV，而后者是通過光化學反應直接破壞病變部位細胞，并增加局部及全身免疫力來清除宮頸HPV。結合二者作用特點，本研究采用光動力治療+干擾素序貫治療，可以更佳有效地清除宮頸HPV 感染，提高LSIL 痊愈率。對于有生育要求的女性，ALA-PDT 治療具有療效顯著、無創、操作簡單等優點。能及時阻斷宮頸HR-HPV 的持續感染，降低該疾病進展風險，同時還保留了宮頸的完整性，具有明確的臨床應用價值。