基于數(shù)據(jù)挖掘的中藥專利治療便秘用藥規(guī)律分析*

宋志會(huì) ，王彩君 ，馮婉瀅 ，王琳 ，王玉晶 ，王怡

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津 301617；2.天津中新藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司樂仁堂制藥廠，天津 300112）

便秘是胃腸道常見的疾病，患病率隨年齡而增長，女性患病率遠(yuǎn)高于男性[1]，其中女性老年患者居大多數(shù)[2]，主要表現(xiàn)為排便次數(shù)減少，便質(zhì)干硬，排出不暢，排便時(shí)間延長，或便后不爽[3]。便秘不僅會(huì)引起腹痛、腹脹、惡心等胃腸道反應(yīng)，據(jù)研究表明，便秘是引起先兆子癇的可改變影響因素[4]，會(huì)增加心血管疾病患者的病死率[5]，會(huì)增加患過敏性鼻炎的風(fēng)險(xiǎn)[6]，同時(shí)也會(huì)嚴(yán)重影響日常生活質(zhì)量[7]。目前針對(duì)便秘的治療方法有手術(shù)療法、西藥療法、中醫(yī)藥療法、飲食運(yùn)動(dòng)療法等，其中中醫(yī)藥在治療便秘上發(fā)揮重要作用，各大書籍網(wǎng)上平臺(tái)有很多關(guān)于中醫(yī)治療便秘的處方記載，專利網(wǎng)作為中醫(yī)藥方證的權(quán)威平臺(tái)，已經(jīng)發(fā)布了許多有效治療便秘方藥，例如大承氣湯、濟(jì)川煎、歸脾湯等加減方，但是其用藥規(guī)律并不清楚，對(duì)臨床用藥指導(dǎo)意義有限，本文通過應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘統(tǒng)計(jì)專利網(wǎng)治療便秘的中藥處方，分析其用藥及配伍規(guī)律，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 登錄專利信息服務(wù)平臺(tái)（http：//search.cnipr.com/），以便秘為檢索詞，收集所有中藥治療便秘的信息（名稱、申請(qǐng)?zhí)枴⑸暾?qǐng)日、公開號(hào)、公開日、申請(qǐng)人、分類號(hào)、摘要等）。

1.2 數(shù)據(jù)處理

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入所有以中藥或中西醫(yī)結(jié)合治療便秘，并含有詳細(xì)的處方藥物記載的專利。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 剔除有關(guān)保健品、營養(yǎng)粥、代餐、茶飲、功能飲料，以及并未明確方藥的專利。

1.2.3 數(shù)據(jù)錄入 將所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的方藥錄入Excel表中，對(duì)中藥名稱進(jìn)行規(guī)范，并錄入已規(guī)范中藥的四氣五味、歸經(jīng)、功效，以及功效分類（部分不存在于中藥教材但存在于《中國藥典》的中藥無具體功效分類，則不做統(tǒng)計(jì)）。

1.2.4 數(shù)據(jù)規(guī)范標(biāo)準(zhǔn) 以《中藥學(xué)》[8]和2015版《中國藥典》[9]為參考，規(guī)范納入的所有中藥名稱，剔除未出現(xiàn)在以上兩個(gè)參考書目的中藥。

1.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析

1.3.1 頻數(shù)統(tǒng)計(jì) 使用Microsoft Excel 2019建立數(shù)據(jù)庫，分別統(tǒng)計(jì)中藥，四氣五味，歸經(jīng)，功效，功效分類的頻數(shù)，并按照由頻數(shù)高到低排序，導(dǎo)出最終表格。

1.3.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 使用SPSS modeler 18.0，設(shè)置最大前項(xiàng)數(shù)為2，置信度60%，支持度10%，根據(jù)Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析[10]。

1.3.3 聚類分析 使用SPSS statistics 22.0對(duì)使用頻數(shù)排名前25的中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，統(tǒng)計(jì)高頻藥物的常用配伍。

2 結(jié)果

2.1 中藥頻數(shù)統(tǒng)計(jì) 對(duì)納入的1 373個(gè)中藥處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，共12 123味中藥，其中單個(gè)藥物使用頻數(shù)大于100的有30味，占比53.4%，使用頻數(shù)由高到低依次為：當(dāng)歸（515次）、火麻仁（425次）、大黃（403次）、甘草（390次）、白術(shù)（346次）等，見表1。

表1 治療便秘的中藥使用頻數(shù)（＞100次）Tab.1 Usage frequency of traditional Chinese medicine in the treatment of constipation(>100 times)

2.2 中藥四氣五味統(tǒng)計(jì) 對(duì)錄入的1 373個(gè)中藥處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，共12123味中藥、四氣頻數(shù)為12123次，五味頻數(shù)為20 250次，四氣頻數(shù)及比例依次為：溫性3 230次，26.84%；平性2 854次，23.54%；寒性2 343次，19.33%等，見表2，圖1。五味頻數(shù)及比例依次為：甘味7 185次，35.48%；苦味5 578次，27.55%；辛味3 971次，19.61%等，見表3，圖2。

圖1 治療便秘的中藥四氣統(tǒng)計(jì)圖Fig.1 Statistical diagram of four qi of traditional Chinese medicine for constipation

圖2 治療便秘的中藥五味頻次圖Fig.2 Frequency diagram of five flavor of traditional Chinese medicine for constipation

表2 中藥四氣統(tǒng)計(jì)表Tab.2 Statistical table of four qi of traditional Chinese medicine

表3 中藥五味統(tǒng)計(jì)表Tab.3 Statistical table of five flavor of traditional Chinese medicine

2.3 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 對(duì)納入的12 123味中藥進(jìn)行歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，歸經(jīng)頻數(shù)為33625次，其中脾經(jīng)6196次，18.43%；胃經(jīng)5192次，15.44%；肝經(jīng)4789次，14.24%；肺經(jīng)4 694次，13.96%；大腸經(jīng)4 088次，12.16%。詳見圖3。

圖3 治療便秘的中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)圖Fig.3 Statistical diagram of meridian of traditional Chinese medicine for constipation

2.4 中藥功效分類統(tǒng)計(jì) 根據(jù)第10版中藥教材，對(duì)12 123味中藥進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，實(shí)際統(tǒng)計(jì)11 894味中藥，其中補(bǔ)虛藥3 951次（補(bǔ)氣藥1 540次，補(bǔ)血藥1 054次，補(bǔ)陰藥824次，補(bǔ)陽藥533次），33.22%；清熱藥1 439次，12.10%；瀉下藥1 416次，11.91%；理氣藥1 092次，9.81%。詳見圖4、5。

圖4 治療便秘的中藥分類統(tǒng)計(jì)圖Fig.4 Statistical diagram of traditional Chinese medicine classification for constipation

圖5 治療便秘的補(bǔ)虛藥統(tǒng)計(jì)圖Fig.5 Statistical chart of tonic herbs for constipation

2.5 中藥功效統(tǒng)計(jì) 統(tǒng)計(jì)納入的12 123味中藥所有功效，共統(tǒng)計(jì)功效頻數(shù)38 036次，排名前5的功效頻數(shù)及比例依次如下：潤腸通便2 493次，6.55%；清熱解毒956次，2.51%；益精血673次，1.77%；調(diào)經(jīng)止痛577次，1.52%；止血577次，1.52%等。出現(xiàn)300次以上的功效詳見表4。

表4 治療便秘的中藥功效統(tǒng)計(jì)表（＞300次）Tab.4 Statistical table of the efficacy of traditional Chinese medicine for constipation(>300 times)

2.6 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則 對(duì)納入的12 123味中藥使用SPSS modeler 18.0進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最大前項(xiàng)數(shù)為2，置信度60%，支持度10%，高頻使用藥對(duì)出現(xiàn)頻數(shù)為：當(dāng)歸-肉蓯蓉209次，當(dāng)歸-火麻仁204次，當(dāng)歸-甘草179次，白術(shù)-當(dāng)歸173次，當(dāng)歸-黃芪173次；常用的中藥配伍共納入5條兩項(xiàng)：當(dāng)歸-肉蓯蓉；當(dāng)歸-黃芪；當(dāng)歸-桃仁；當(dāng)歸-郁李仁；當(dāng)歸-何首烏；3條3項(xiàng)關(guān)聯(lián)組：大黃-厚樸、枳實(shí)；當(dāng)歸-黃芪、白術(shù)；厚樸-枳實(shí)、火麻仁。見表5，圖6。

圖6 治療便秘藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖Fig.6 Association rule network diagram among drugs for constipation

表5 治療便秘藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果Tab.5 Analysis results of association rules of drugs for treatment of constipation

2.7 高頻中藥聚類分析 對(duì)中藥使用頻次排名前25的中藥進(jìn)行聚類分析，得到5個(gè)藥物聚合組，第1組：枳實(shí)、厚樸、大黃、苦杏仁、桃仁、火麻仁、郁李仁、甘草；第2組：白術(shù)、黃芪、黨參、陳皮、枳殼、麥冬、玄參、生地黃、當(dāng)歸、肉蓯蓉、何首烏；第3組：萊菔子；第4組：黑芝麻、桑椹、蜂蜜；第5組：決明子。統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表6，圖7。

圖7 治療便秘高頻藥物聚類圖Fig.7 Cluster diagram of high-frequency drugs for constipation

表6 治療便秘高頻藥物聚類統(tǒng)計(jì)表Tab.6 Cluster statistics of high-frequency drugs for constipation

3 討論

3.1 從中藥使用頻數(shù)分析 根據(jù)中藥頻數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，使用頻數(shù)大于100次的有30味中藥，排名前5位的為當(dāng)歸、火麻仁、大黃、甘草、白術(shù)。當(dāng)歸可補(bǔ)血活血潤腸通便，現(xiàn)代藥理研究表明當(dāng)歸可以通過調(diào)節(jié)水通道蛋白4有效治療血虛便秘[11]。此外清代著名醫(yī)家陳士鐸的名著《辨證錄·大便閉結(jié)門》中記載諸多治療便秘經(jīng)驗(yàn)方，當(dāng)歸出現(xiàn)多次，對(duì)其有極高的評(píng)價(jià)“大便燥結(jié)，非君之以當(dāng)歸，則硬糞不能下”[12]。火麻仁在古籍中多有記載，《食性本草》：“潤五臟，利大腸風(fēng)熱燥結(jié)”；《本草備要》中：“緩脾潤燥，治陽明病胃熱汗多而便難”，現(xiàn)代藥理研究表明火麻仁可以調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，起到通便的作用[13]。大黃可雙向調(diào)節(jié)便秘與泄瀉，大量研究表明大黃發(fā)揮其瀉下作用的有效成分為蒽醌類[14]。陳寶貴教授靈活運(yùn)用大黃配伍治療各種證型便秘。甘草性平味甘，緩急止痛，補(bǔ)中健脾，常與芍藥組方芍藥甘草湯[15]，共奏緩急通便之效，但甘草本身不具有治療便秘之效，常作為佐使藥出現(xiàn)在組方之中，所以使用頻次較高。白術(shù)是補(bǔ)氣健脾之良藥，作為現(xiàn)代治療便秘要藥，常配伍枳實(shí)合方枳術(shù)丸共治脾虛便秘[16]。

3.2 從中藥四氣五味分析 本次中藥四氣頻次依次是溫、平、寒。溫性藥溫腸通便，加強(qiáng)人體正氣。平性藥物平補(bǔ)平瀉，扶正不留邪，祛邪不傷正。陽明燥熱于胃腸是引起實(shí)證便秘的重要原因，用寒涼藥物清熱通便為其正治大法。五味以甘味藥為主，其次為苦味，再次為辛味，甘味能補(bǔ)能緩能和，可以緩便秘之腹痛，又能補(bǔ)脾益氣，治療氣虛便秘。苦味能燥能瀉能堅(jiān)，瀉下存陰，苦味藥在治療脾胃濕熱[17]便秘較為多用。辛味能行能散，氣行則血行可推動(dòng)腸道運(yùn)動(dòng)從而緩解便秘。

3.3 從歸經(jīng)分析 統(tǒng)計(jì)本文納入的12 123味中藥歸經(jīng)頻數(shù)，頻數(shù)較高的依次為脾、胃、肝經(jīng)。脾胃一升一降，為疏通中焦氣機(jī)的樞紐，促進(jìn)大腸傳導(dǎo)功能，同時(shí)脾胃為氣血生化之源，氣血不足則大腸失于濡潤，導(dǎo)致大便干燥[18]。胃熱下移于大腸，煎灼津液，燥屎內(nèi)結(jié)。肝主疏泄[19]，調(diào)暢氣機(jī)，氣不通則無以行，同時(shí)肝主藏血，津血同源，津虧血虛則大腸失于潤澤，引起腸燥便秘。

3.4 從中藥功效分類及功效分析 根據(jù)本次統(tǒng)計(jì)，潤腸通便使用頻數(shù)位居第1，臨床以常年習(xí)慣性便秘患者為多見，對(duì)于此類患者不宜使用峻烈攻下之藥，易損傷正氣，耗傷陰津，加重病情同時(shí)可能引起其他并發(fā)癥，應(yīng)以補(bǔ)為用，正盛便自通。清熱瀉火使用頻數(shù)排名第2，其主治實(shí)證便秘，實(shí)證多為陽明燥熱內(nèi)結(jié)，大腸腑氣不通，張仲景曰“胃家實(shí)，是也”，治宜清熱瀉火，瀉下攻積，邪去便自通，臨床可根據(jù)仲景三承氣湯加減。同時(shí)無論虛實(shí)，都要加以理氣藥，調(diào)暢氣機(jī)，加大腸強(qiáng)傳導(dǎo)之力，達(dá)到事半功倍之效。

3.5 從關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 在關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計(jì)中，當(dāng)歸-肉蓯蓉支持度最高，兩者同為補(bǔ)虛藥，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，潤腸通便，肉蓯蓉補(bǔ)腎陽，溫煦推動(dòng)血液運(yùn)行于全身，益精血，潤腸通便，發(fā)揮其滋潤濡養(yǎng)的作用，合用共奏補(bǔ)血潤腸通便之效。李佩文教授善用當(dāng)歸肉蓯蓉為君藥，再加當(dāng)歸、首烏、麻子仁等養(yǎng)血潤腸通便等藥治療冷秘[20]。當(dāng)歸-黃芪支持度居于第2位，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，黃芪補(bǔ)氣升陽，生津養(yǎng)血，兩者合用氣血雙補(bǔ)，以當(dāng)歸補(bǔ)血湯[21]為代表方。當(dāng)歸-桃仁支持度位于第3位，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，桃仁活血化瘀，兩者合用起到活血化瘀，潤腸通便之效，針對(duì)便秘兼有血瘀證較為常用，以血府逐瘀湯為代表方[22]，亦可加減桃核承氣湯使用，還需根據(jù)臨床辨證而用。

3.6 從高頻藥物聚類分析 對(duì)選取的使用頻數(shù)排名前25的中藥進(jìn)行聚類，可分為5組。第1組：枳實(shí)、厚樸、大黃、苦杏仁、桃仁、火麻仁、郁李仁、甘草；本組適用于治療內(nèi)有實(shí)邪阻滯，腑氣不通，氣機(jī)不暢，大便秘結(jié)的實(shí)證便秘，如陽明腑實(shí)證以三承氣湯為主；同樣可根據(jù)臨床患者具體癥狀隨證加減適用于老年人虛秘，以麻子仁丸為基礎(chǔ)方。第2組：白術(shù)、黃芪、黨參、陳皮、枳殼、麥冬、玄參、生地黃、當(dāng)歸、肉蓯蓉、何首烏；本組適合治療氣血陰陽不足，大腸推動(dòng)無力或大腸失于濡潤的虛證便秘。李延選用張仲景明方補(bǔ)中益氣湯、潤腸丸、增液湯加減治療虛性便秘頗有療效[23]。第3組單味藥萊菔子，萊菔子味辛甘，可降氣化痰，消食除脹，同時(shí)相關(guān)藥理研究表明萊菔子可促進(jìn)胃腸動(dòng)力[24]。萊菔子水提浸膏和萊菔子油均可潤腸通便[25]。葛來安臨床上以萊菔子組方養(yǎng)陰潤腸理氣方加減治治療便秘，組方還有白術(shù)、火麻仁、枳實(shí)、炙黃芪、黨參等，萊菔子可降氣除滿、調(diào)暢氣機(jī)，全方配伍使用療效頗佳[26]。第4組：黑芝麻、桑椹、蜂蜜，本組中藥組合均為補(bǔ)虛藥，滋陰補(bǔ)血，潤腸通便，同時(shí)也體現(xiàn)藥食同源的理論。第5組單味藥決明子，決明子清肝明目，潤腸通便，為治療肝郁氣滯便秘常用藥，現(xiàn)代藥理研究表明決明子石醚提取物和正丁醇提取物均是發(fā)揮瀉下作用的主要成分[27]。

綜上，便秘基本治則為潤腸通便，同時(shí)加理氣藥，調(diào)暢氣機(jī)促進(jìn)大腸傳導(dǎo)之力，以味甘，性溫，入脾胃經(jīng)的藥物為主，如當(dāng)歸，火麻仁等，但便秘應(yīng)分證論治，虛補(bǔ)實(shí)瀉，本文關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類統(tǒng)計(jì)為分治虛實(shí)便秘提供了常用藥物配伍，其中適用于虛證的藥物組合為白術(shù)、當(dāng)歸、肉蓯蓉、何首烏等；適用于實(shí)證的藥物組合為枳實(shí)、厚樸、郁李仁等。以期為臨床治療便秘提供用方組方依據(jù)，但臨床用藥時(shí)應(yīng)結(jié)合患者的癥狀辨證論治，加減用藥。