難治性高血壓
——何去何從？

蔣雄京，王繼光

1 難治性高血壓的定義與爭議

長期血壓控制不良會導致心、腦、腎等靶器官損害，從而促進臨床心血管事件的發生。難治性高血壓（resistant hypertension，RH）是指高血壓治療中應用了綜合的常規降壓措施血壓仍不能達標，是一個棘手問題。在2018 年美國心臟協會（AHA）難治性高血壓的診治管理科學聲明[1]中定義難治性高血壓為：在改善生活方式基礎上，聯合使用3 種不同類型降壓藥物，通常包括一種長效鈣拮抗劑（CCB）、一種血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）和一種利尿劑，且每種藥物均達到最大劑量或最大耐受劑量的情況下，血壓仍在目標值以上或者需要≥4 種降壓藥聯合使用才能使血壓降至目標值。2018 年AHA 聲明較2008 年AHA 難治性高血壓科學聲明有以下更新要點：（1）采用新的高血壓診斷、治療閾值以及治療目標，即2017 年美國心臟病學會（ACC）/AHA 高血壓指南推薦的130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[2]；（2）患者需服用降壓藥超過了3 種，通常包括 CCB、ACEI 或 ARB 和利尿劑，且達最大劑量或最大耐受劑量；（3）白大衣高血壓不列入在內；（4）排除降壓藥物依從性差[1]。

這個定義存在以下問題：（1）“在生活方式改善的基礎上”的表達方式模糊不清，并未提出改善到什么程度的具體標準；（2）定義中未明確藥物聯用多少時間不達標才能被認定是難治性高血壓；（3）定義并未明確血壓達標130/80 mmHg 以下是以24 小時動態血壓、家庭血壓、診室血壓，還是以無人監測的血壓為標準；（4）由于各國高血壓指南規定血壓達標的標準不同，難治性高血壓在高血壓人群中構成比也不同。由此可見，這個更新的難治性高血壓定義可操作性和科學性仍存在爭議。

臨床研究中為了可操作性需要，往往用藥物抵抗性高血壓的概念替代難治性高血壓[1]。已經發表的研究難治性高血壓文獻所采用的定義幾乎均難以達到2018 年AHA 聲明所規定的標準，同質性差異不可避免。實際上大多數文獻所謂的難治性高血壓多屬于藥物抵抗性高血壓。難治性高血壓的患病率如果以血壓達標140/90 mmHg 以下為準，估計在高血壓人群中為12%～18%[3]，如果以血壓達標130/80 mmHg 以下為準，推測一定會更多。由此可見，2018 年AHA 難治性高血壓的診治管理科學聲明中關于難治性高血壓的定義仍不夠完善。我們建議采用更具可操作性的難治性高血壓定義：在改良生活方式的同時，規律服用最大可耐受量3 種降壓藥[CCB+腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）阻滯劑+利尿劑]1 個月以上，全天動態血壓仍不能達標（＜130/80 mmHg）。這樣的定義更符合臨床實踐需要，因為難治性高血壓并非疾病定義，而是如何對血壓難達標的一類患者進行管理的問題，因此需要兼顧合理性和可操作性。

2 難治性高血壓的診斷與評估

2.1 排除假性難治性高血壓

診斷難治性高血壓需排除藥物治療依從性差以及白大衣高血壓效應，還需要確保血壓測量的準確性并且克服臨床治療慣性。依從性差可通過調查問卷、尿液藥物濃度分析等排查。提高藥物治療依從性方案包括：盡量選擇每日 1 次用藥或復方制劑以及選擇便宜且較為普及的藥物等。白大衣高血壓可通過24 小時動態血壓及家庭血壓監測得以排除。如果排除了上述所謂假難治性高血壓，是否就可診斷難治性高血壓？這恰是難治性高血壓定義最糾結之處。例如：先天性主動脈縮窄所致的難治性高血壓，手術糾正縮窄后就無需服藥血壓即可達標；原發性醛固酮增多癥只用足量螺內酯血壓就能達標。這些繼發性高血壓如果沒有被識別，按原發性高血壓處理，常規降壓治療效果很差，可能誤診為難治性高血壓。這些情況在臨床實踐中常有發生，因此識別假難治性高血壓的重要環節是確定是否存在繼發性高血壓。

2.2 鑒別難治性高血壓的原因或誘因

難治性高血壓臨床上大致包括三個方面的患者：（1）部分患者找不到明確的高血壓原因或誘因，病理生理上有多重升高血壓的因素共同作用，對各種降壓治療反應差，屬于典型的難治性高血壓；（2）部分患者可以找到高血壓原因或誘因，經針對性治療仍達到了難治性高血壓的標準。例如，部分腎功能衰竭患者即使進行充分血液透析或腎移植仍表現為難治性高血壓；（3）部分患者的高血壓原因或誘因未能被識別，可能與其就診的主診醫師醫學知識或醫院檢測技術不夠先進有關，也可能是主診醫師誤診、漏診。因此，難治性高血壓是高血壓管理中一種特殊狀態，往往具有動態和演變性特征，并不是特殊疾病范疇。

臨床實踐中如果患者符合難治性高血壓的診斷標準，應分析導致難治性高血壓的具體原因，包括生活方式、藥物因素、睡眠因素、心理因素及繼發性高血壓等方面，只有正確識別難治性高血壓的具體原因，才能予以針對性治療。

2.2.1 生活方式

生活方式不良主要有肥胖、鹽攝入過量、飲酒過度、缺乏運動等，可能導致難治性高血壓。這些因素可誘發和加重高血壓，通過持續改良生活方式，按指南推薦達到健康標準后，對降壓均有幫助。這些措施主要包括：減輕體重，建議體重指數控制在28 kg/m2以下；限酒，建議男性飲酒精量＜20～30 g/d，女性減半；限鹽，建議食鹽攝入量＜6 g/d；合理膳食，控制總熱量攝入，使體重指數達標；增加體育鍛煉，每次30 min左右,至少每周3～5 次，使消耗的熱卡保證體重指數達標。但是，改善不良生活方式的措施往往很難堅持，且收效慢，多數情況下對難治性高血壓的降壓作用有限。

2.2.2 藥物因素

在臨床上可能會遇到藥物誘發的血壓增高。首先，需要了解患者是否長期服用增高血壓的藥物。其次，如果某種藥物可能引起高血壓，但為了治療某一種特殊疾病，需要持續使用，即使引起高血壓也不能停藥。可升高血壓并導致藥物相關性高血壓的常見藥物詳見表1[4-5]。如果服用這些藥物后血壓持續升高，而停用一段時間后血壓下降，表明系藥物誘發的血壓增高。這類藥物最好不用，如需長期使用，是棘手的升壓因素，有必要服用針對性的降壓藥物對抗。

表1 可升高血壓并導致藥物相關性高血壓的常見藥物

2.2.3 睡眠因素

睡眠質量和時間對難治性高血壓患者血壓控制至關重要，除阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）外，睡眠剝奪和不安腿綜合征等均會導致血壓升高，其機制可能與交感神經興奮和RAAS 激活有關。另外，假性嗜鉻細胞瘤也會影響睡眠，導致血壓陣發性升高。應關注高血壓患者的睡眠時間、睡眠模式和睡眠質量。此類患者睡前使用ARB 或β 受體阻滯劑等或許有助于血壓控制[6]，而利尿劑可能導致夜間排尿頻繁，影響睡眠。另外，針對合并阻塞性睡眠呼吸暫停的難治性高血壓患者，持續氣道正壓通氣（CPAP）可顯著改善血壓水平[7]。

2.2.4 心理因素

心理抗壓能力差、社會經濟壓力大（如職業競爭壓力、社會保障差、入不敷出）以及負面情緒（例如焦慮、憤怒、抑郁、人際矛盾等）均可能刺激交感神經興奮，發生失眠，導致血壓升高。治療心理異常往往涉及多方面問題，如性格、工作生活環境、社會人際關系及不幸遭遇等，比改良生活方式更為困難,可能需要心理干預。

2.2.5 繼發性高血壓

近年隨著對難治性高血壓病因認識的深入和臨床診斷技術的提高,繼發性高血壓的檢出率明顯提高。繼發性高血壓病因診斷對于患者治療策略的選擇和預后具有關鍵性作用。通過病因治療，如藥物、血管內介入或外科手術，多數病因可得到針對性治療或根治，從而大大提高降壓的有效性。

對所有高血壓患者，尤其是難以控制的高血壓都應該警惕繼發性高血壓的可能性，需要從病史、癥狀、體征及常規實驗室檢查中進行排查。引起繼發性高血壓的常見疾病包括原發性醛固酮增多癥、腎實質疾病、腎動脈狹窄、睡眠呼吸暫停綜合征；少見疾病包括：嗜鉻細胞瘤/副神經節瘤、庫欣綜合征、主動脈縮窄、甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進癥、甲狀旁腺功能亢進癥；罕見疾病包括：單基因突變高血壓、肢端肥大癥、分泌腎素瘤、真性紅細胞增多癥等。

臨床上懷疑繼發性高血壓患者，需要進一步相應的專科檢查，避免漏診或誤診，同時也要避免過度檢查。檢查方法的選擇應該基于高血壓患者的病史、癥狀、體征及常規實驗室檢查，在此基礎上選擇不同的排除繼發性高血壓的特殊檢查方法。主要專科檢查內容包括：（1）腎/腎動脈/腎上腺超聲或計算機斷層血管造影；（2）血、尿兒茶酚胺測定；（3）血漿醛固酮、腎素測定；（4）分側腎小球濾過率（GFR），尿蛋白定量、定性和尿紅細胞定量、形態；（5）四肢血壓測量；（6）睡眠呼吸監測；（7）血和尿皮質醇測量；（8）甲狀腺、甲狀旁腺功能；（9）單基因突變相關高血壓的基因測序等[8]。

2.3 難治性高血壓的靶器官損傷評估

對眼、心、腦、腎和外周血管等高血壓靶器官損傷進行評估，包括是否存在視網膜出血、視乳頭水腫，心肌肥厚、冠狀動脈疾病，腦卒中、短暫性腦缺血發作和主動脈夾層，還有蛋白尿、肌酐升高和血管硬化等情況，判斷難治性高血壓的嚴重性，為進一步的治療決策提供依據。

2.4 難治性高血壓的綜合評估

綜合評估就是調查難治性高血壓的各種可能原因，鑒別是真難治還是假難治，判斷高血壓靶器官損傷的嚴重性，為治療決策提供全面的客觀依據（圖1）。假難治的典型例子是藥物依從性差，這種情況有主觀因素，經常漏服和少服藥物；也有客觀因素，比如患者對藥物不能耐受（出現不良反應），影響正常用藥。這些情況實際上不屬于難治性高血壓定義的范疇。心理緊張誘發的高血壓以及白大衣高血壓也可能屬假難治性高血壓。生活方式不良導致血壓控制困難一直列為基本問題，但是，只有一些特殊的情況，比如過度肥胖、攝入食鹽過多和嚴重焦慮等，才可能導致血壓明顯升高。難治性高血壓的原因評估中，繼發性高血壓的鑒別診斷是最重要的問題。不同的醫療中心，可能對繼發性高血壓的診斷存在能力上的差異，發生漏診或誤診，就有可能誤導高血壓的治療。另外，即使病因明確，也有可能有不同的治療結果，如果目前存在有效的治療手段可控制血壓，高血壓就不難治；反之，缺乏治療手段，那就屬于真難治。

圖1 難治性高血壓的診斷和評估流程

3 難治性高血壓的治療方案

臨床實踐中，目前對難治性高血壓的治療原則推薦如下：經過充分的高血壓原因或誘因評估以后，針對原因和誘因，在生活方式改良和心理干預基礎上進行合理的三聯或四聯降壓藥物治療，劑量充分，服藥規律，長期維持，使多數患者的血壓能明顯下降至達標水平，爭取減輕或逆轉靶器官損傷，從而顯著降低心血管事件。難治性高血壓管理主要包括生活方式干預、藥物治療和器械治療三個方面。下面重點闡述藥物治療，附帶尚在研究中的器械治療。

3.1 藥物治療

基于病理生理和臨床實踐，我們對難治性高血壓的藥物治療流程提出了改良建議（圖2）。

圖2 難治性高血壓治療流程圖

難治性高血壓在標準三聯藥物治療后血壓不達標，第二步推薦用抗交感藥物。這與2018 年AHA難治性高血壓科學聲明推薦不同[1]，因為高血壓與交感神經系統過度興奮有密切關系，尤其是標準三聯治療后血管擴張，有效容量下降，往往刺激交感神經系統興奮，心率加快，并且抗交感藥如β 受體阻滯劑有一定的抑制醛固酮分泌作用，故其使用應該先于抗醛固酮藥物。這步調整在病理生理上是合理的，中國高血壓患者心率管理多學科專家共識中也列舉了相關研究證據[9]。如果血壓仍然不達標，第三步推薦加用醛固酮拮抗劑螺內酯（或依普利酮）。這一步推薦有幾個隨機臨床試驗作為基礎[10-11]，但是從臨床實踐角度考慮，如果增加抗醛固酮治療效果明顯，意味著這個患者有可能是原發性醛固酮增多癥或者是醛固酮增多，需要確認原發性醛固酮增多癥診斷是否成立，如果確診，應該進行病因治療；如果醛固酮偏高，但沒有達到原發性醛固酮增多癥診斷標準，使用抗醛固酮藥物仍然合理，反之使用可能帶來這類藥物的不良反應，包括高鉀血癥、男性乳腺發育等。如果到了第三步血壓仍然不能達標，進入第四步是個別專家的建議，因為絕大部分嚴重高血壓都有誘發原因，不能只強調增加降壓藥物，建議找更高級的高血壓專科重新評估，對部分有適應證的患者，可嘗試行介入性器械治療。

降壓藥物的選擇在流程框架下需遵循個體化原則，根據患者高血壓病理生理特征、對降壓藥的反應性和耐受性，選擇適合患者的降壓藥物。對高腎素和高交感活性的患者以RAAS 阻滯劑（ARB 或ACEI）和β 受體阻滯劑治療為主；對低腎素而醛固酮增多的患者，應加用螺內酯或依普利酮；對循環RAAS低下患者，以CCB 和利尿劑為主；對攝鹽量大或鹽敏感患者，在強調嚴格限鹽的同時適當增加噻嗪類利尿劑用量；對估算腎小球濾過率（eGFR）≤30 ml/（min·1.73 m2）的患者應采用襻利尿劑，非透析患者如果RAAS 阻滯劑的使用或劑量受限，應增加CCB 的劑量，可以二氫吡啶類與非二氫吡啶類CCB 合用，必要時聯合α 受體阻滯劑。降壓藥治療過程中需重視做好以下幾方面工作：（1）合理運用診室血壓、家庭自測血壓和24 小時動態血壓監測降壓效果；（2）評估服藥依從性，耐心聽取患者對用藥方案的反應，并予以針對性的調整，必要時檢查患者尿液中藥物含量；（3）評估藥物安全性，了解患者的不適主訴，尤其是體位性頭暈或黑矇；詢問對治療藥物的耐受情況和不良反應。

3.2 器械治療

難治性高血壓的血壓達標是巨大挑戰，對真正的難治性高血壓，多種降壓藥物聯合不能達標或藥物不能耐受情況下，要考慮使用器戒治療高血壓[1,12]。近十余年來，各種基于器械的降壓療法陸續出現，包括去腎神經、刺激壓力感受器反射、改良周圍化學感受器和髂動靜脈造瘺等[13]。目前，基于器械的高血壓治療正在快速演變，各種器械的研發方興未艾，但仍無公認有效的器械療法出現。根據2018 年歐洲心臟病學會、歐洲高血壓學會和中國高血壓指南的建議，高血壓的器械治療目前仍在臨床試驗階段，尚未推薦用于高血壓的常規治療[4-5]。因此，積極推進研發能夠一次治療長期降壓的微創或無創器械，減少降壓藥抵抗或依賴十分迫切必要。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突