中國原創心血管器械研發的新領域
——室間隔缺損可降解封堵器獲批上市的啟示

潘湘斌，李澤夫

先天性心臟病（先心?。┦亲畛Ｒ姷某錾毕?，約占全部先天出生缺陷的1/3。而室間隔缺損（VSD）約占先心病總數的30%～50%[1]。隨著影像學技術和介入治療器械的進步，經導管介入封堵手術飛速發展，逐漸成為單純先心病最主要的治療方式[2]。自1996 年Amplatz 等使用鎳鈦記憶金屬絲網研制出新式封堵器Amplatzer 后，先心病介入治療器械研發開始應用鎳鈦合金的超彈性和形狀記憶性能。這一設計理念成為了先心病封堵器設計的范式，并且極大地推動了先心病封堵器的研發進程。來自前瞻性隨機對照試驗的證據有力地證實，經導管介入封堵術優于手術修復，并發癥發生率更低[3-6]。

盡管經導管介入封堵技術治療房間隔缺損（ASD）、動脈導管未閉（PDA）、卵圓孔未閉（PFO）等方法成熟，療效確切[7]，但治療VSD 仍存在諸多問題。與房間隔、卵圓孔等心臟結構相比，室間隔以及心臟傳導系統的解剖復雜性決定了介入器械治療VSD 面臨更大的挑戰。即使封堵器成功釋放，術后依然存在瓣膜損傷或造成房室傳導阻滯的風險[8]。術后完全性房室傳導阻滯是 VSD 封堵治療的最嚴重并發癥，發生率約0.6%～20%[9]。研究表明，封堵器尺寸不當以及植入部位封堵器傘盤持續機械性壓迫造成的局部炎癥、心肌水腫，是術后遲發房室傳導阻滯最重要的原因[10]。然而，傳統封堵器均由鎳鈦合金制成其骨架結構，封堵器釋放后金屬骨架永久殘留在體內，不僅增加了術后房室傳導阻滯的風險，更可能導致心肌磨蝕等嚴重并發癥。研制具有良好生物相容性的完全可降解封堵器，使其作為引導自體組織生長填補缺損的“橋梁”，實現“介入無植入”，是解決介入封堵VSD 術后遲發心律失常的重要途徑和亟待解決的問題。

受益于生物材料的快速發展，可吸收植入器械相繼問世，為解決VSD 封堵器長期滯留體內的問題帶來了曙光。在組織誘導性生物材料的理論指導下，國內外學者開始在心血管疾病領域開展相關可降解器械的研發。BioSTAR 和BioDisk 等部分可降解封堵器相繼問世，成功應用于經導管介入封堵ASD 和PFO 手術，臨床研究顯示其具有較高的安全性和有效率[11-12]。但生物可降解材料在放射線下不顯影，既往用于臨床的生物可降解封堵器做不到完全可降解，金屬骨架和金屬標記點等可顯影成分仍殘留體內。

與ASD、PFO 介入治療不同，可用于封堵VSD 的可降解封堵器的材料性能、降解速率和組織相容性的要求更高。一方面，如要保證封堵器降解之后不殘留空腔，材料降解與缺損部位組織再生速度要相匹配，應在生物材料逐漸降解吸收的同時，通過誘導組織再生不斷填充封堵器內部結構的所處位置。另一方面，適用于VSD 的可降解封堵器要承受兩側心室巨大壓力差異，膜周部缺損位于主動脈瓣及三尖瓣下方，封堵后血流沖擊封堵器可能對降解以及內皮化速度產生影響。

在理論指導和技術創新的基礎上，國家心血管病中心積極探索“醫工結合”創新機制，聯合國家生物醫學材料工程技術研究中心（成都）和樂普心泰醫療（北京）進行聯合攻關，采用聚對二氧環己酮（PDO）和聚左旋乳酸（PLLA）平衡封堵器的降解速度和內皮化速度，制造出了適用于介入封堵VSD 的封堵器樣品。骨架結構由PDO 制成，在人體內的降解開始于6 個月左右，12 個月基本降解。PDO 具有優異的組織相容性，在體內自然降解過程首先由高分子水解成大分子，再逐步降解為小分子，被細胞吞噬后進入三羧酸循環，變成丙酮酸，最終降解產物為二氧化碳和水。封堵器阻流膜由PLLA 制備，在人體內的降解開始于12 個月左右，2 年內基本降解。

但動物測試卻發現高分子可吸收材料彈性遠不如金屬材料，樣品被拉伸后經輸送鞘管送入體內病變處，恢復成雙傘盤結構的能力差，且形態臃腫，無法有效夾住缺損邊緣。中國醫學科學院阜外醫院臨床團隊獨辟蹊徑，設計了封堵器動態結構及特殊的成型線幫助封堵器塑型，解決了可吸收材料彈性差、封堵器難以塑形的問題[13]。

為針對可降解材料在放射線下不顯影的問題，我們采用原創超聲引導介入治療[14]，完全不需要X 線指引釋放封堵器，不但實現了可降解封堵器無需金屬標記物，也消除了放射線對患者及醫護人員帶來的醫源性損傷，讓中國在可吸收器械研制領域取得了“彎道超車”的巨大優勢。

我們的初步研究顯示，使用完全可降解封堵器治療VSD 安全可行；術后6 個月的隨訪結果提示，封堵器左右傘盤降解情況良好，受試者隨訪期間無死亡、心臟穿孔、心包積液、心律失常、封堵器脫落、瓣膜反流、血栓形成等并發癥發生[13]。隨后中國醫學科學院阜外醫院牽頭，聯合中南大學湘雅二醫院等多家單位正式開展了完全可吸收VSD 封堵器的正式臨床研究，該項目歷時3 年，手術成功率100%，所有患者完成術后24 個月的隨訪，無死亡及相關嚴重并發癥。對比鎳鈦合金封堵器，可降解封堵器組受試者Ⅲ度房室傳導阻滯的發生率明顯減低。此款封堵器真正實現了“介入無植入”的理念。國家藥監局也正式批準治療VSD 的MemoSorb?封堵器上市，該封堵器是全球首款獲批準上市的可吸收封堵器，是心血管介入治療領域的重要里程碑（圖1）。

圖1 室間隔缺損完全可吸收封堵器的創新特性

生物可降解封堵器是一種很有前途的金屬封堵器的替代品，在生物相容性、降解特性和器械相關并發癥方面遠遠優于金屬封堵器。然而，生物可降解封堵器的發展仍然具有挑戰性。首先，可降解封堵器需要適當的結構強度和更好的可塑性，需要足夠的強度來為缺損處提供內皮遷移的“橋梁”，直到完全內皮化。其次，未來可降解封堵器需要研發配套小直徑輸送鞘與可回收裝置。與金屬封堵器相比，可降解聚合物封堵器目前仍受限于尺寸更大的輸送鞘。在封堵器釋放位置不滿意的情況下，重新定位將成為下一代可降解封堵器輸送系統的關鍵功能。此外，作為一項新興的制造技術，盡管3D 打印在醫療器械領域還處于起步階段，但其可能成為快速制造個體化植入物不可或缺的方法，并帶來革命性的技術更新。更為先進的4D 打印技術賦予了3D 打印植入物動態改變形態的能力以適應機體生理生長，這對嬰兒先心病患者來說尤為重要。

目前，完全可降解封堵器的臨床與基礎研究依然還在繼續，以證實完全可降解封堵器介入治療先心病的長期效果。這有待更多真實世界臨床研究的證據。同時，我國正在大力推動的醫療器械科學研究，將進一步促進組織誘導性生物材料及產品的轉化與臨床應用。完全可降解室間隔缺損封堵器的成功問世，無疑開辟了中國原創心血管器械研發的新領域。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突