住院心力衰竭患者左心室血栓面積與臨床變量的相關性

黃麗燕，翟玫，趙雪梅，黃燕，周瓊，梁琳，田鵬超，趙朗，馮佳禹，張宇輝，張健

住院心力衰竭患者常合并血液淤滯、高凝狀態、心內膜和血管內皮功能不全等，易發血栓[1-3]。心腔內血栓，尤其是左心室血栓（LVT）引起的猝死，心原性腦卒中，冠狀動脈血栓栓塞，系統性栓塞和靜脈血栓栓塞癥等是導致心力衰竭患者不良預后的重要原因[4]。既往研究表明，血栓面積較大的患者發生系統性栓塞等不良事件的風險較高[5]，強化抗凝引發的出血風險也較高[6]。識別影響LVT 面積的臨床因素可能有助于早期干預危險因素，降低栓塞和出血風險。在本研究中，我們將探討住院心力衰竭患者入院基線臨床特征與LVT 面積之間的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

連續入選2008 年10 月至2018 年5 月在中國醫學科學院阜外醫院心力衰竭中心重癥監護病區住院，診斷為心力衰竭和LVT 的患者322 例。納入標準：（1）符合中國心力衰竭診斷和治療指南[7]診斷標準，診斷為心力衰竭的患者；（2）本次住院期間通過以下任一影像學診斷為LVT（包括心尖），包括超聲心動圖、心臟磁共振成像（CMR）、CT。排除標準：（1）患者年齡在14 歲以下；（2）NYHA 心功能分級Ⅰ級；（3）影像學報告中沒有血栓面積的具體描述。

1.2 研究方法

回顧性收集所有患者的基線數據，包括人口學特征、主要合并癥、相關實驗室檢查和影像學檢查。具體影像學參數包括血栓長徑、短徑、左心室射血分數（LVEF）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）、左心室后壁厚度（LVPWT）和室間隔厚度（IVST）。

其中超聲心動圖中的LVT 是指左心室運動減低或運動障礙心肌節段附近的低回聲團塊。在整個心動周期中，LVT 至少在兩個視圖中可見。血栓大小由影像學檢查中獲得的血栓長徑和短徑相乘的血栓面積這一連續變量確定（單位：mm2）。

由于血栓面積數據呈右偏分布，我們將其進行平方根變換后用于后續分析。根據平方根變換后的血栓面積中位數將整體人群分為兩組，分別為大面積組和小面積組，并比較兩組間基線特征差異。

1.3 統計學方法

采用SPSS 25.0 統計軟件與R 3.6.2 統計軟件進行統計分析。正態分布的連續變量用均數±標準差表示，非正態分布連續變量用中位數（P25，P75）表示。分類變量以數字和百分比表示。采用Pearson或Spearman 相關性分析評估平方根變換后的血栓面積與基線連續變量間的相關性，平方根變換后的血栓面積的組間比較使用t檢驗分析。上述分析中P＜0.10 的變量被納入回歸分析，以進一步確定住院心力衰竭患者LVT 面積的相關因素。缺失數據通過多重插補填補。采用逐步回歸法消除解釋變量多重共線性的影響。在逐步回歸分析中，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 心力衰竭合并LVT 患者的基線特征（表1）

表1 心力衰竭合并LVT 患者基線特征（）

表1 心力衰竭合并LVT 患者基線特征（）

注：LVT：左心室血栓；BMI：體重指數；hs-CRP：高敏C 反應蛋白；LVEDD：左心室舒張末期內徑；LVPWT：左心室后壁厚度；IVST：室間隔厚度；LVEF：左心室射血分數。擴張型心肌病：包括原發性擴張型心肌病、圍產期心肌病、酒精性心肌病。1 mmHg=0.133 kPa。*：周圍循環栓塞：除心臟、腦、肺和視網膜血管以外的栓塞[8]。△：用中位數（P25，P75）表示

研究共入選322 例患者，男性270 例（83.9%），平均年齡（50.75±15.31）歲，血栓面積為中位數348（220，595）mm2，LVEF 為（33.76±12.04）%，LVEDD 為（63.03±11.00）mm，NYHA 心功能分級Ⅱ級124 例（38.5%）、Ⅲ級103 例（32.0%）、Ⅳ級95 例（29.5%）。既往有心肌梗死病史180 例（55.9%），合并糖尿病78 例（24.2%）。

根據平方根變換后的血栓面積中位數18.64將整體人群分為大面積組（n=161）和小面積組（n=161）。大面積組的體重指數（BMI）、血漿大內皮素水平、LVEDD 均高于小面積組（P均＜0.05）。

2.2 LVT 面積與臨床變量的相關性分析及逐步回歸分析（表2、3）

表2 基線連續變量與血栓面積的相關性分析(n=322)

Pearson 或Spearman 相關性分析結果顯示，年齡（r=0.110，P=0.048）、BMI（r=0.113，P=0.051）、高敏C 反應蛋白（hs-CRP，r=0.153，P=0.007）、血清氯（r=0.098，P=0.078）、丙氨酸氨基轉移酶（r=-0.125，P=0.025）、天門冬氨酸氨基轉移酶（r=-0.107，P=0.056）、大內皮素（r=0.132，P=0.032）、血糖（r=0.112，P=0.044），血清肌酐（r=0.123，P=0.027）、內生肌酐清除率（r=-0.119，P=0.032）、促甲狀腺素（r=-0.118，P=0.043）和LVEDD（r=0.094，P=0.094）與LVT 面積相關。

使用多重插補法填補缺失數據后，通過逐步回歸分析LVT 面積的獨立影響因素，年齡（β=0.067，P=0.020）、LVEDD（β=0.084，P=0.032）和hs-CRP（β=0.211，P=0.022）與LVT 面積獨立相關。

2.3 各病史及合并癥血栓面積比較（表4）

表4 各病史及合并癥血栓面積比較（）

表4 各病史及合并癥血栓面積比較（）

在顯著性水平α=0.05 的前提下，沒有證據顯示糖尿病患者和非糖尿病患者的LVT 面積差異存在統計學意義（P=0.054）。

表3 逐步回歸分析(n=322)

3 討論

傳統觀點認為，LVT 常繼發于心肌梗死。然而，隨著經皮冠狀動脈介入治療等的發展，心肌梗死后LVT 的發生率逐漸降低[9]，心力衰竭逐漸成為LVT最常見的誘因[4]。

心力衰竭患者LVT 形成和進展的機制尚不明確。已有研究指出，LVEDD 增加和低LVEF 與擴張型心肌病患者LVT 的形成密切相關[10]，左心室壁局部或整體運動不協調和心肌收縮力下降引起的心腔內異常血流動力學可能導致血液渦流，激活凝血通路[11]。血液高凝狀態也是心力衰竭患者血栓形成的危險因素。血小板因子4 和β-血栓球蛋白等評估血小板功能的指標、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復合物、纖維蛋白原、組織型纖溶酶原激活物和纖維蛋白肽A 等評估凝血酶活性的指標和D-二聚體等評估纖溶活性的指標在心力衰竭患者中顯著升高[12-15]。心內膜和血管內皮損傷在心力衰竭患者心腔內原位血栓形成過程中也起到重要作用。除此之外，心力衰竭患者組織缺血及其繼發的氧化應激反應可以激活血小板、內皮細胞和白細胞，激活炎性細胞因子[16]，炎性細胞因子通過上調組織因子表達等途徑促進血栓形成[17-18]。

LVT 患者發生猝死，心原性腦卒中，冠狀動脈血栓栓塞，系統性栓塞和靜脈血栓栓塞癥的風險顯著增加[6,19-22]，對患者的生活質量和預后均產生不利影響。研究指出，心力衰竭合并LVT 患者的1 年內死亡率超過10%[4]。

LVT 患者發生心原性腦卒中，系統性栓塞等事件的風險與血栓的形態學特征有關。有研究指出血栓面積大、血栓突出和活動性血栓患者發生血栓栓塞事件的風險較高[5,23-24]。Lattuca 等[6]還發現，接受抗凝治療的LVT 患者，其基線血栓面積與LVT完全消退率獨立相關。大面積血栓更不易完全消退，更易進展為持續性LVT。與血栓完全消退的患者相比，持續性LVT 患者的死亡率更高。因此，識別與LVT 面積相關的臨床指標有助于評估患者發生血栓栓塞和死亡等不良事件的風險。

抗凝是LVT 的主要治療手段，然而，目前還沒有關于心力衰竭合并LVT 抗凝治療最佳持續時間的共識。對于VTE，已有諸多臨床試驗表明，延長抗凝時間可以在不增加出血風險的情況下預防VTE 復發[25-26]。然而，在心力衰竭合并LVT 患者中延長抗凝的風險與獲益并存。長期抗凝可能導致心力衰竭患者出血、腦卒中、心肌梗死甚至死亡的風險增加[6,27]。在臨床實踐中，針對危險因素的早期干預可能有助于預防大面積LVT 的形成，從而避免高強度抗凝和長期抗凝帶來的出血風險。

本研究發現LVT 面積與年齡和LVEDD 相關。衰老與凝血酶生成增加相關[28]，高齡患者血栓并發癥風險較高[29-30]。此外諸多研究已經證實擴大的心腔中異常的血流動力學可能導致LVT 的形成。本研究表明，LVEDD 與LVT 面積相關，提示在臨床實踐中，加強規范用藥，逆轉心室重構，早期恢復心室結構，對避免較大面積LVT 形成和改善患者預后具有潛在意義。

本研究還表明，hs-CRP 水平也與心力衰竭患者LVT 面積相關。已知臨床和亞臨床炎癥與心力衰竭風險增加和心力衰竭患者不良預后相關。心力衰竭患者的炎癥反應下游標志物如C 反應蛋白（CRP），白細胞介素（IL）等水平顯著升高[31]，常可以提示心力衰竭惡化[32]，預測不良預后[33]。IL-1β 抑制劑卡那單抗可以劑量依賴性降低合并心肌梗死和hs-CRP 升高患者的心力衰竭住院和死亡復合終點風險[34]。研究還提示炎癥因子在血栓形成中可能起重要作用。例如，一項關于心肌梗死后LVT 的研究發現，LVT 患者的CRP 濃度顯著高于無LVT 患者（48 mg/L vs.8.4 mg/L），入院時CRP 水平是早期LVT 的獨立相關因素[35]。Danenberg 等[36]發現，在動脈損傷后，CRP 轉基因小鼠的血栓栓塞速度更快。CRP促進血栓形成的機制可能較為復雜，CRP 可作用于單核細胞和內皮細胞并產生促炎癥作用；CRP 還可誘導內皮細胞細胞間粘附分子-1 和血管細胞間粘附分子-1 的表達，上調組織因子的表達和誘導其他細胞因子的表達，促進血栓微環境形成[37-38]；此外，CRP 可通過誘導纖溶酶原激活物抑制劑-1 的表達而抑制纖溶[39]。綜上，炎癥，心力衰竭和血栓常常合并存在并相互促進，在臨床實踐中控制炎癥，或采用他汀或地中海飲食調整控制亞臨床炎癥，不僅有助于改善心臟重構，降低心力衰竭相關不良事件風險，還能避免心力衰竭患者出現大面積LVT 及繼發不良事件，改善患者預后。

綜上所述，本研究發現，在NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級住院心力衰竭患者中，年齡，LVEDD 和hs-CRP 顯著獨立影響LVT 面積，提示早期干預心力衰竭患者的左心室重構和控制炎癥可能有助于減緩血栓進展，改善心力衰竭合并LVT 患者預后。

本研究的特點包括：（1）相對全面地收集臨床和實驗室資料；（2）僅納入NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級心力衰竭住院患者，以避免高估心力衰竭疾病負擔。但是本研究的局限性也不容忽視。首先，本研究是一項回顧性研究，無法確定因果關系。其次，此研究為單中心研究，結果可能無法外推。此外，與2020 年中國心力衰竭醫療質量控制報告的住院心力衰竭人群特點相比，本研究患者年齡較小，男性比例較高，提示存在一定選擇偏倚[40]。另外，血栓的二維平面測量結果不能完全代表其三維結構大小。最后，本研究的樣本量有限，結論有待較大樣本量的前瞻性研究證實。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突