利培酮藥物不良反應/事件277 例臨床特點分析

羅騫，占海燕，廖丹

江西省精神病院，江西 南昌 330029

利培酮在精神科的有效性已被大量研究證實［1］，因此在臨床中最為常用，在江西省精神病院抗精神病藥物每月用量排名統計中始終占據第一。目前精神疾病大多是藥物長期治療，有的甚至需要終身服藥［2］。近年來，隨著利培酮在臨床上的廣泛應用，其導致的不良反應也逐漸增多，引起了醫學界的關注［3］。因此，對使用利培酮治療精神疾病的患者的用藥安全進行監測，及時發現和處理藥品不良反應具有重要意義。本研究對277 例利培酮ADR的發生特點和規律進行回顧性分析，旨在為臨床合理用藥提供幫助，為患者用藥安全提供保障。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2019 年1 月至2021 年12 月江西省精神病院上報至國家藥品不良反應監測中心懷疑用藥為利培酮并且關聯性評價為肯定、很可能以及可能的藥物不良反應報告表，篩選出合格的277 例ADR 報告。

1.2 方法

采用回顧性分析的研究方法分別對277 例利培酮藥品不良反應報告所涉及的相關因素進行分析，包括患者性別、年齡、每日用量（按最高劑量統計）、原患疾病、累及系統-器官及臨床表現、合并用藥、報告類型和轉歸等，并進行歸類統計。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 ADR/ADE 在不同性別、年齡中的分布

277 例利培酮藥品不良反應的患者中，男性131 例（47.29%），女性146 例（52.71%）；年齡范圍12～78 歲，年齡（36.54±13.77）歲，其中18～30歲的患者藥品不良反應發生率最高，其他見表1。

表1 利培酮ADR/ADE在不同性別、年齡中的分布

2.2 ADR/ADE 在原患疾病的分布

在277 例ADR/ADE 報告表中，涉及原患疾病13 種，其中精神分裂癥患者有225 例，占81.23%，雙相情感障礙患者有24 例，占8.66%，其他見表2。

表2 利培酮ADR/ADE在原患疾病的分布

2.3 ADR/ADE 在每日用量的分布

利培酮用于抗精神病治療的每日用量在2～4 mg的報告最多，有213 例，占76.90%，每日用量大于16 mg 的報告有2 例，占0.72%，其他見表3。

表3 利培酮ADR/ADE在每日用量的分布

2.4 ADR/ADE 在累及系統-器官的分布及臨床表現

利培酮ADR/ADE 累及系統-器官最多的為神經系統，共130 例（46.43%），其中以錐體外系反應最為常見（60 例次）；其次為內分泌系統與代謝，共52 例（18.57%）。其他見表4。

表4 利培酮ADR/ADE累及系統-器官分布及臨床表現

2.5 合并用藥情況

277 例報告表中，單用利培酮的有199 例（71.84%），78 例（28.16%）合并了其他藥物，詳見表5。

表5 合并用藥情況

2.6 ADR/ADE 的類型及轉歸情況

277 例ADR 中，除1 例新的不良反應報告外，其余均為已知報告。一般的ADR 報告有195 例（70.40%），嚴重的ADR 報告有82 例（29.60%），大部分病例轉歸情況都良好：不詳39 例，占14.08%；好轉171 例，占61.73%；痊愈65 例，占23.47%；未見好轉1 例，占0.36%；有后遺癥1 例，占0.36%。

3 討論

3.1 利培酮ADR 與患者性別、年齡的關系

本研究結果發現，利培酮ADR 的患者中女性（52.71%）和男性（47.29%）相近，與姚鵬等［4］研究結果相一致。在年齡分布上以18～50 歲的患者所占比例最高，占77.61%，兒童青少年和老年患者所占比例不高，這與陳偉家等［5］研究結果相一致。這是由于18～50 歲的患者是青壯年，正是精神疾病的高發年齡段，且使用的藥物種類多、劑量大，故ADR 發生率高；兒童青少年患者一般給藥劑量小，用藥品種單一，老年患者加藥緩慢，用藥時程較長，且臨床也更加關注兒童青少年和老年患者的用藥安全，故ADR 發生率不高。從研究結果來看，建議臨床應多關注青壯年患者，盡量規范用藥，足量足療程給藥，以減少不良反應的發生。

3.2 利培酮ADR 與原患疾病和用藥劑量的關系

目前精神分裂癥的治療手段仍以藥物為主，但是需要持續、長期用藥，故所選藥物必須兼具有效性與安全性［6］，而利培酮為非典型抗精神病藥，其療效已被大量研究證實［7］，利培酮可通過強有力的多巴胺D2 受體拮抗作用,顯著改善精神分裂癥患者的陽性癥狀，因其對5-HT2 受體的阻斷作用，可改善患者陰性癥狀，尤其是認知癥狀，還可治療雙相障礙躁狂發作以及與心境穩定劑合并治療雙相情感障礙［8］。本研究中主要的原患疾病為精神分裂癥（81.23%），其次是雙相情感障礙（8.66%）。這與利培酮的適應證和與其服藥人群中診斷多為精神分裂癥的患者相吻合。

本研究大部分報告的利培酮每日用量在1～6 mg，只有3 例大于每日用量6 mg。這提示在利培酮的使用過程中，低劑量也可發生不良反應。另外有2 例每日用量達21 mg，屬于超說明書使用（超劑量）而引起的ADR。陸晉軍等［9］研究顯示，利培酮用藥劑量增加，相應地多巴胺受體結合也會升高，不良反應發生率增高。盡管2 例超說明書用藥情況是患者在家私自用藥導致，但這提醒臨床藥師應重視對患者的用藥教育，如病情出現變化，應立即咨詢經管醫生或臨床藥師，醫生會根據患者的病情逐漸調整藥物劑量或用藥方案，臨床藥師會提醒患者用藥的注意事項，預防不良反應的發生，促進患者用藥安全。

3.3 利培酮ADR 與累及系統-器官及臨床表現

本研究顯示利培酮ADR 累及全身多個系統-器官，臨床表現多樣。排名前五的分別是神經系統、內分泌系統與代謝、消化系統、血液系統、循環系統，與黃麗榮等［10］報道基本相似。利培酮作用于神經系統多種受體和遞質，因此理論上利培酮導致神經系統的ADR 多于其他系統。消化系統ADR 較多則是藥物本身易導致消化系統ADR，同時消化系統牽涉的器官也較多［11］。從本研究結果看，女性在神經系統、內分泌系統與代謝、血液系統和泌尿生殖系統均高于男性，消化系統低于男性。這結果表明臨床應更關注女性患者用藥安全。

本研究中ADR 臨床表現前三分別是錐體外系反應（EPS)、肝功能異常、催乳素增高。利培酮因阻斷黑質-紋狀體通路的D2 受體而導致EPS，臨床表現為類帕金森病、急性肌張力障礙、靜坐不能和遲發性運動障礙（TD）等。對類帕金森病和急性肌張力障礙患者，臨床采取減量或換藥、給予抗膽堿能藥物治療，靜坐不能采取減量或換藥、口服普萘洛爾、苯海索或苯二氮?類等藥物對癥處理，對遲發性運動障礙一般采取對癥處理、換用引起TD少的抗精神病藥如氯氮平等、加用維生素E 和B6，大部分患者好轉。據報道，利培酮發生EPS 的風險與用藥劑量和用藥時長成正相關。因此提示使用利培酮的過程中，應注意從小劑量開始治療，加量要緩慢，逐步加量，密切觀察患者臨床表現，以預防ADR 發生。

利培酮引起肝功能異常，可能與其經P450 酶代謝有關。饒婷等［12］研究結果提示，利培酮會在一定程度上導致患者的肝功能發生異常，但及時給予護肝對癥處理后即可恢復。這和本研究結果相似。因此，在使用利培酮的過程中需加強對肝功能的監測。

利培酮可通過阻斷多巴胺對垂體前葉催乳激素細胞的抑制作用增加泌乳素（PRL)分泌，催乳素水平增高致高泌乳素血癥（HPRL），可導致閉經、溢乳等不良后果，還顯著影響治療依從性及預后，臨床應引起足夠重視。本研究收集的催乳素增高報告中，有1 位女性患者使用利培酮后催乳素增高，但并未采取其他措施，只是定期復查PRL，因而未好轉；還有1 位男性患者因使用利培酮導致催乳素增高，給予了利培酮減量處理，并定期復查PRL 水平，但該患者導致乳房發育后遺癥；其余都轉歸良好。利培酮經由多巴胺D2 受體提升PRL 水平［13］，而導致HPRL 等。服用利培酮的女性患者比男性患者更易發生HPRL［14］。已有研究指出：阿立哌唑具有逆轉利培酮等抗精神病藥物引起的HPRL 的功效［15］；褚葉青等［16］研究表明利培酮合用阿立哌唑有助于預防HPRL；王清溪等［17］研究也表明，對精神分裂癥患者進行阿立哌唑聯合利培酮治療，可以增強療效，盡快緩解癥狀，減輕利培酮對PRL、糖脂代謝的影響，安全性高。因此臨床對出現此ADR 的患者常聯合小劑量的阿立哌唑治療。

利培酮引起的多囊卵巢（PCO）為本研究發現的1 例新的一般ADR 報告：某女性患者診斷“雙相情感障礙”，給予碳酸鋰片每日0.75 g、利培酮片每日3 mg 治療，用藥2 個多月后出現月經稀少，血清泌乳素水平明顯增高，子宮附件彩超示雙側卵巢呈多囊改變，故逐漸停利培酮，換用阿立哌唑片每日10 mg，維持碳酸鋰片原劑量不變，后期患者月經恢復正常，復查子宮附件彩超未見明顯異常。PCO 是多囊卵巢綜合征（PCOS）癥狀之一，是向PCOS 轉變的一種過渡狀態，而PCOS 是育齡婦女常見的內分泌疾病，臨床表型多樣，目前病因不清。從報告來看，考慮本患者的ADR 可能是因為女性雌激素水平高，加強了利培酮對多巴胺受體的阻斷致血清泌乳素水平升高，最終導致多囊卵巢。這提示臨床在女性患者利培酮使用過程中要密切關注患者的月經情況，監測血清泌乳素水平，定期開展子宮附件B 超檢查，可早期發現多囊卵巢，早期干預處理，避免對患者造成更嚴重的損害。

3.4 利培酮ADR 與合并用藥的關系

在277 例利培酮ADR 報告中，78 例合并用藥的品種主要以心境穩定劑和抗精神病藥居多。這與醫院收治的患者多以精神分裂癥和雙相情感障礙為主有關。臨床上利培酮合并其他藥物的目的一般是增加療效、減少用藥劑量、降低不良反應發生率。利培酮主要經CYP2D6 代謝，少部分經CYP3A4 代謝，利培酮及其活性代謝物9-羥利培酮都是P-糖蛋白的底物。改變CYP2D6 活性的底物或強烈抑制/誘導CYP3A4 和/或P-糖蛋白活性的底物，可影響利培酮的藥代動力學。如帕羅西汀是強效CYP2D6 抑制劑，兩藥合用可導致利培酮血藥濃度升高；氯丙嗪可升高利培酮的血藥濃度，兩藥合用可增加EPS 發生率和嚴重程度；利培酮與氯氮平長期合用可降低利培酮的清除率，因此合并用藥時要關注藥物間相互作用，適當調整給藥劑量，減少ADR 的發生。本研究結果表明單用利培酮及聯合其他抗精神病藥物均會引起ADR，但多個研究提示［16-19］，利培酮與其他抗精神病藥物聯用相較于利培酮單一用藥，不僅可以提高臨床療效還可以降低不良反應發生率，這可能與合并的藥物一般采用小劑量有關。這提醒臨床上利培酮聯合小劑量的抗精神病藥物如阿立哌唑等可能不僅提高臨床療效還會降低不良反應發生率。這一觀點還需要加大樣本量進一步深入研究論證。

4 小結

利培酮在臨床應用廣泛，但患者在長期服藥過程中，極易出現ADR，嚴重影響患者的生命安全［20］。利培酮所致ADR 累及神經、內分泌、消化等多個系統，影響患者用藥依從性。因此，利培酮用藥過程中需關注其可能引起的ADR，特別是女性患者；定期復查血生化、血常規、心電圖、催乳素水平等，用藥時注意從小劑量開始，劑量滴定需緩慢，逐步加量，并密切觀察患者臨床表現及檢查數據，及時發現ADR 并給予相應處理措施，必要時合并小劑量的其他抗精神病藥如阿立哌唑等，可能使ADR得到更好的轉歸；加強用藥監護和教育，提供規范合理的藥學服務，預防不良反應的發生，促進患者用藥安全；有條件可開展利培酮血藥濃度和基因檢測，為患者個體化給藥提供安全保障。