瑞馬唑侖聯(lián)合舒芬太尼抑制無痛人工流產(chǎn)術(shù)擴張宮頸體動研究

陳秋紅，劉博文，楊文明，胥露露

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006

人工流產(chǎn)術(shù)是婦科常見的終止早期妊娠的方法，術(shù)中需置入窺陰器、擴張宮頸、刮吸子宮內(nèi)膜等操作，對患者身心均可造成嚴(yán)重的創(chuàng)傷。隨著舒適化醫(yī)療理念不斷深入，無痛診療技術(shù)的日漸成熟，越來越多的患者更傾向于在無痛狀態(tài)下完成人工流產(chǎn)術(shù)。目前，丙泊酚廣泛運用于無痛人工流產(chǎn)術(shù)麻醉，但其注射痛明顯，呼吸、循環(huán)抑制作用較強［1］。瑞馬唑侖（CNS7056）是一種超短效新型鎮(zhèn)靜藥物，具有安全、高效的鎮(zhèn)靜效果，且對呼吸循環(huán)影響輕微，幾乎沒有注射痛等特點［2］。因此，本研究采用瑞馬唑侖聯(lián)合舒芬太尼麻醉方案用于無痛人工流產(chǎn)術(shù)，測定抑制擴張宮頸體動反應(yīng)瑞馬唑侖的ED50及95%CI，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2021 年11 月至2022 年2 月南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院自愿要求行無痛人工流產(chǎn)術(shù)患者53 例，分為無分娩史患者組（N1 組，n=29）和有自然分娩史患者組（N2 組，n=24）。兩組患者組內(nèi)有體動反應(yīng)和無體動反應(yīng)、患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、妊娠天數(shù)和手術(shù)時間均差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 兩組患者一般情況比較（）

表1 兩組患者一般情況比較（）

注：與同組內(nèi)有體動反應(yīng)比較，aP>0.05。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級為I～Ⅱ級；②符合《婦產(chǎn)科疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》［4］中妊娠的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③輔助檢查提示宮內(nèi)早孕，符合人工流產(chǎn)手術(shù)適應(yīng)證；④不存在麻醉相關(guān)禁忌證；⑤患者及家屬均知情研究目的并簽署麻醉知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①對苯二氮類藥物及相關(guān)成分過敏者；②精神分裂癥或嚴(yán)重抑郁狀態(tài)患者；③BMI>30 kg/m2、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）患者；④近2 周有急性上呼吸道感染，哮喘急性發(fā)作期；⑤存在嚴(yán)重婦科疾病或異位妊娠患者；⑥合并重要臟器嚴(yán)重功能障礙者。

1.3 研究方法

所有患者術(shù)前常規(guī)禁食8 h、禁飲2 h，均不予術(shù)前用藥。入室后取膀胱截石位，開放外周靜脈通道，鼻導(dǎo)管吸氧3 L/min，連接心電監(jiān)護監(jiān)測心電圖（ECG）、無創(chuàng)血壓（NBP）、血氧飽和度（SpO2）等生命體征。緩慢推注枸櫞酸舒芬太尼注射液（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203650，規(guī)格：1 mL∶50 μg）0.1 μg/kg，隨后靜脈注射序貫法對應(yīng)劑量的注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20190034，規(guī)格：36 mg/支），60 s 內(nèi)推注完畢，2 min 后開始手術(shù)。若麻醉期間收縮壓（SBP）≤80 mm Hg 或低于基礎(chǔ)值20%，靜脈注射麻黃堿6 mg；若心率（HR）≤50 次/min，靜脈注射阿托品0.5 mg；當(dāng)SpO2≤90%或呼吸頻率（RR）≤10 次/min，則予輔助通氣。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察和記錄所有患者入室時（T0）、麻醉誘導(dǎo)后2 min（T1）、擴張宮頸結(jié)束時（T2）及手術(shù)結(jié)束時（T3）各時間點的平均血壓（MAP）、HR、SpO2等血流動力學(xué)指標(biāo)及Ramsay 鎮(zhèn)靜評分。記錄所有患者靜脈注射痛、術(shù)中知曉、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 序貫方法

采用改良Dixon 序貫法，根據(jù)預(yù)實驗及一系列研究結(jié)果［5-7］選擇瑞馬唑侖的起始劑量為0.2 mg/kg，按0.05 mg/kg 梯度等差值增減，擴張宮頸時出現(xiàn)體動反應(yīng)則為陽性反應(yīng)則下一例患者的瑞馬唑侖劑量增加1 個梯度，若出現(xiàn)陰性反應(yīng)則下一例減少1 個梯度。陽性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)：患者有任意肢體運動，皺眉或Ramsay 評分<5 級。Ramsay 鎮(zhèn)靜評分標(biāo)準(zhǔn)。1 級：清醒，焦慮、不安或煩躁；2 級：清醒，患者合作、定向力良好或安靜；3 級：清醒，患者僅對命令有反應(yīng)；4 級：睡眠，患者對叩眉或強烈刺激快速反應(yīng)；5 級：睡眠，患者對叩眉或者強烈刺激反應(yīng)遲鈍；6 級：睡眠，患者對叩眉或者強烈刺激無反應(yīng)［8］。若手術(shù)過程中出現(xiàn)影響操作的體動反應(yīng)，酌量給予丙泊酚乳狀注射液（阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，批 號X20014A，規(guī)格：20 mL∶200 mg）25～50 mg鎮(zhèn)靜補救，直至滿足手術(shù)需求，當(dāng)出現(xiàn)8 個拐點時，研究終止。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以表示。組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用重復(fù)測量方差分析。采用概率單位Probit 回歸分析法計算ED50及95%CI，用GraphPad Prism 5 軟件制作序貫試驗圖。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 研究結(jié)果

2.1 不同時間點患者血流動力學(xué)變化及鎮(zhèn)靜評分的比較

同一組內(nèi)有體動反應(yīng)患者與無體動反應(yīng)患者相比較，T1 時刻Ramsay 鎮(zhèn)靜評分均明顯要低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；與T0 比較：N2 組中有體動反應(yīng)患者T1、T2 時刻MAP 均明顯降低（P<0.05），T3 時HR 明顯下降（P<0.05），但下降幅度均在安全范圍內(nèi)；N1 組中有體動反應(yīng)患者T2 時SpO2明顯降低（P<0.05），但無需干預(yù)；所有患者T1、T2、T3 時刻Ramsay 鎮(zhèn)靜評分明顯升高（P<0.01），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 血流動力學(xué)及鎮(zhèn)靜評分在不同時間點的變化情況（）

表2 血流動力學(xué)及鎮(zhèn)靜評分在不同時間點的變化情況（）

注：組內(nèi)各時間點與T0比較，aP<0.05；同組有體動反應(yīng)患者與無體動反應(yīng)患者比較，bP<0.05。

2.2 不良反應(yīng)記錄

所有患者未見明顯注射痛、胸壁強直、術(shù)中知曉、頭暈頭痛等不良反應(yīng)；與術(shù)前基礎(chǔ)值T0 比較，N1 組給藥后有1 例血壓下降超過基礎(chǔ)值20%；1例有呃逆；1 例有嘔吐反應(yīng)。N2 組有1 例患者術(shù)中SpO2降至93%，自行恢復(fù)至正常水平；2 例出現(xiàn)呃逆；1 例出現(xiàn)嘔吐反應(yīng)。

2.3 瑞馬唑侖聯(lián)合舒芬太尼抑制無痛人工流產(chǎn)術(shù)擴張宮頸體動反應(yīng)的ED50、95% CI

本研究N1 組完成8 個折返時，陽性反應(yīng)患者15 例，陰性反應(yīng)患者14 例。瑞馬唑侖抑制無分娩史患者行無痛人工流產(chǎn)術(shù)擴張宮頸體動的ED50為0.21 mg/kg，95%CI0.17～0.25 mg/kg（見圖1）。

圖1 無分娩史29例改良序貫試驗圖

N2 組完成8 個折返時，陽性反應(yīng)患者11 例，陰性反應(yīng)患者13 例。瑞馬唑侖抑制有分娩史患者行無痛人工流產(chǎn)術(shù)擴張宮頸體動的ED50為0.14 mg/kg（95%CI0.11～0.17 mg/kg）（見圖2）。

圖2 有分娩史24例改良序貫試驗圖

3 討論

無痛人工流產(chǎn)術(shù)常用于意外妊娠的補救，也用于因疾病不宜繼續(xù)妊娠、預(yù)防先天性畸形或遺傳性疾病而需終止妊娠者。手術(shù)時間較短，但術(shù)中部分手術(shù)操作可引起機體強烈不適感，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥［9］。其中，擴張宮頸通過刺激宮頸體旁神經(jīng)叢而引起患者劇烈疼痛和不適，患者疼痛敏感性和患者宮頸松弛度密切相關(guān)，而宮頸的松弛程度又和患者既往是否有自然分娩史緊密相連。所以，本研究將患者分為無分娩史組和有自然分娩史組進行研究，以提高研究結(jié)果的精確度。從手術(shù)開始至進行擴張宮頸操作的時間間隔約為60 s，該過程中往往不需額外追加藥物。因此，可以根據(jù)擴張宮頸時患者是否有體動來反映麻醉藥物用量是否足夠［10］。

瑞馬唑侖是一種新型超短效苯二氮類藥物，它作用于中樞γ-氨基丁酸（GABAa）受體的GABA位點，使氯離子通道開放，氯離子通透性和內(nèi)流增加，引起神經(jīng)細(xì)胞膜超極化從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用［11］。瑞馬唑侖可通過體內(nèi)的非特異性血漿酯酶迅速水解為唑侖丙酸（CNS7054），而瑞馬唑侖對GABAa 受體的親和力是唑侖丙酸的320～410 倍，所以瑞馬唑侖的代謝產(chǎn)物幾乎不具有藥理活性［12-14］，因此，瑞馬唑侖具有起效快，代謝迅速，長時間輸注無蓄積作用，不依賴肝腎代謝，能被氟馬西尼特異性拮抗等藥理特性，尤其適用于快節(jié)奏的手術(shù)室外無痛診療麻醉［15］。目前已有研究證實，瑞馬唑侖用于無痛人工流產(chǎn)術(shù)麻醉安全性較高，相較于丙泊酚具有無注射痛、血流動力學(xué)穩(wěn)定、蘇醒質(zhì)量佳、不良反應(yīng)發(fā)生率低等優(yōu)勢［5-6］。因此，本研究擬探討瑞馬唑侖聯(lián)合舒芬太尼應(yīng)用于無痛人工流產(chǎn)術(shù)麻醉，并測定抑制擴張宮頸時體動的瑞馬唑侖的ED50。

改良序貫法是臨床研究藥物ED50最常用的經(jīng)典方法之一［16-17］。本研究結(jié)合預(yù)試驗研究結(jié)果和相關(guān)研究報道［5-7］，選定瑞馬唑侖起始劑量為0.2 mg/kg，相鄰患者按劑量梯度為0.05 mg/kg 等差值增減，兩組均直至出現(xiàn)8 個折返則終止研究。

預(yù)實驗研究發(fā)現(xiàn)，單純使用瑞馬唑侖雖鎮(zhèn)靜良好，但術(shù)中體動明顯，麻醉深度不能滿足手術(shù)需求，考慮原因在于瑞馬唑侖具有鎮(zhèn)靜而無鎮(zhèn)痛作用，尚不能抑制擴張宮頸、宮內(nèi)操作等刺激引起的疼痛不適，所以臨床上常復(fù)合鎮(zhèn)痛藥應(yīng)用于無痛人工流產(chǎn)術(shù)，因此，本研究采用瑞馬唑侖聯(lián)合舒芬太尼麻醉方案，根據(jù)兩者協(xié)同作用，可減弱手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)，提高患者的耐受性。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，既往有分娩史患者瑞馬唑侖的ED50明顯小于無分娩史患者，原因在于有分娩史患者宮頸口和宮頸管直徑相比于無分娩史患者均較寬，吸具可順利通過宮頸管，減少擴張宮頸的需要，故有分娩史患者使用藥物劑量低于未生育患者。另一原因也在于無分娩史患者對疼痛較敏感，術(shù)中出現(xiàn)疼痛視覺模擬評分（VAS）>5 分的風(fēng)險較有分娩史患者高出25%，所以無分娩史患者需較深的麻醉深度以抑制疼痛應(yīng)激反應(yīng)，所需的瑞馬唑侖劑量相應(yīng)增大，這與本研究結(jié)果也相一致。研究還發(fā)現(xiàn)瑞馬唑侖聯(lián)合舒芬太尼麻醉方案鎮(zhèn)靜效果良好，患者血流動力學(xué)穩(wěn)定，53 例患者中僅1 例患者血壓下降幅度超過20%，1 例患者SpO2下降到93%，自行恢復(fù)到正常水平，臨床安全性較高，這與臨床前期研究結(jié)果相一致。

綜上所述，瑞馬唑侖聯(lián)合0.1 μg/kg 舒芬太尼用于無痛人工流產(chǎn)術(shù)麻醉時安全有效，無分娩史患者和有分娩史患者抑制擴張宮頸體動的瑞馬唑侖ED50分別為0.21 mg/kg（95%CI0.17～0.25 mg/kg）和0.14 mg/kg（95%CI0.11～0.17 mg/kg），且有分娩史患者ED50 明顯小于無分娩史患者，所以無痛人工流產(chǎn)術(shù)麻醉誘導(dǎo)時應(yīng)根據(jù)患者既往生育史酌情用藥，為臨床合理用藥提供參考。