中國人群肝癌篩查指南(2022，北京)

赫 捷， 陳萬青， 沈洪兵， 李 霓， 曲春楓， 石菊芳， 孫 鳳， 姜 晶， 曹廣文，莊貴華， 彭 績， 中國人群肝癌篩查指南制定專家組，中國人群肝癌篩查指南制定工作組

1 國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院， 北京 100021； 2 南京醫科大學公共衛生學院 腫瘤個體化醫學省部共建協同創新中心， 南京 211166； 3 北京大學公共衛生學院， 北京 100191；4 吉林大學第一醫院， 長春 130021； 5 海軍軍醫大學 流行病學教研室， 上海 200433； 6 西安交通大學醫學部 公共衛生學院， 西安 710061； 7 深圳市慢性病防治中心， 深圳 518020

1 引言

肝癌是我國常見惡性腫瘤之一，2016年我國肝癌發病數和死亡數分別為38.9萬例和33.6萬例，男性發病和死亡病例數均約為女性的3倍[1]。歸因于對乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染、黃曲霉毒素食品污染等因素的有效控制，過去數十年我國肝癌發病率和死亡率呈現下降趨勢[2]，但肝癌患者5年生存率仍然僅為12.1%(2015年)[3]。此外，目前我國肝癌所致的傷殘壽命年仍然占全球肝癌負擔的近半[2]。如何進一步有效降低我國肝癌疾病負擔，仍是我國公共衛生和慢性病防控領域亟待解決的重大問題。

我國肝癌篩查從2006年農村癌癥早診早治項目個別項目點開始[4]，后陸續被淮河流域癌癥早診早治項目(2007年)和城市癌癥早診早治項目(2012年)兩個國家重大公共衛生服務項目納入[5-10]。然而，相比結直腸癌等篩查更為成熟的癌種，肝癌篩查對肝癌死亡率的下降效果相對較低或存在爭議，肝癌的篩查人群覆蓋率仍相對較低[11]，因此，肝癌篩查工作仍處于持續探索中。考慮到肝癌篩查服務的可獲得性、肝癌發生發展特點以及肝癌預后等因素，目前肝癌預防實踐仍然需要普通人群篩查與高風險人群監測并重。

近年來國內團體推出多部肝癌防控相關指南共識，包括中華預防醫學會肝膽胰疾病預防與控制專業委員會等的《原發性肝癌的分層篩查與監測指南(2020版)》[12]、中華醫學會肝病學分會的《原發性肝癌二級預防共識(2021年版)》[13]以及全國多中心前瞻性肝癌極早期預警篩查項目(PreCar)專家組的《中國肝癌早篩策略專家共識》[14]等，為我國肝癌防控提供了重要推薦，也分別提出了具體尚待研究和解決的問題，為后續工作提供了重要方向。同時，我們比較各指南共識也注意到整體而言有以下現象：針對肝癌一般風險人群的界定信息有限，高風險人群界定存在差別，多未明確區分篩查和監測的概念，篩查方案及篩查時間間隔推薦有差異，缺少系統的衛生經濟學評價證據推薦，篩查質控推薦有限等。

為了響應《“健康中國2030”規劃綱要》中強化慢性病篩查和早期發現、針對高發地區重點癌癥開展早診早治工作的要求，受國家衛生健康委員會疾病預防控制局委托，國家癌癥中心牽頭組織多學科專家和工作團隊，應用國際規范的指南制定方法，基于最新研究證據和我國國情，關注關口前移，制定《中國人群肝癌篩查指南(2022，北京)》，以期為我國人群肝癌篩查與早診早治工作的規范開展提供參考，提升我國肝癌防控效果。

2 指南形成方法

2.1 指南發起機構與專家組成員 本指南制定受國家衛生健康委員會疾病預防控制局委托，由國家癌癥中心發起。專家組成員涵蓋流行病學、循證醫學、衛生經濟及政策研究、健康管理、基礎醫學、臨床檢驗學、病理學、影像/介入醫學、外科學、內科學等多學科專家。指南制定工作于2021年7月啟動，于2022年7月定稿。

2.2 指南工作組 本指南成立了多學科工作組，涵蓋上述相關交叉學科團隊。證據檢索和評價由國家癌癥中心、北京大學醫學部、海軍軍醫大學、吉林大學第一醫院、西安交通大學醫學部合作完成。所有工作組成員均填寫了利益沖突聲明，不存在與本指南直接的利益沖突。

2.3 指南使用者與應用目標人群 本指南適用于各級醫療機構和管理機構組織開展肝癌篩查工作。本指南的使用者包括但不限于各級醫療機構肝癌篩查診治相關醫務工作者、人群篩查項目決策組織實施工作者等。指南推薦意見的應用目標人群為有意向或適宜接受肝癌篩查的受檢者。

2.4 關鍵問題遴選與確定 通過系統檢索肝癌篩查領域已發表的指南、共識、綜述類文獻以及部分專家訪談，工作組初擬了包含7大類關鍵問題的框架，涵蓋具體關鍵問題27個；采用德爾菲法函詢所列問題的重要性，第1輪次咨詢共收到47人反饋意見，進一步遴選出本指南擬解決的關鍵問題25個。

2.5 證據檢索 指南制定工作組成立了證據檢索與評價小組，針對最終納入的關鍵問題，按照人群、干預、對照和結局原則進行文獻檢索，文獻數據庫包括PubMed、Embase、Clinicaltrial.org、Cochrane Library、Web of Science、中國知網、萬方知識服務平臺、維普資訊網和中國生物醫學文獻數據庫。此外，工作組也對肝癌篩查相關綜述指南的參考文獻進行滾雪球檢索。證據檢索截止日期為2021年6月30日。

2.6 證據評價與分級 證據檢索與評價小組對于納入的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)研究采用Cochrane Reviewer’s Handbook 5.0.1標準進行評價[15]，對于納入的隊列研究采用紐卡斯爾-渥太華量表進行評價[16]，對于診斷準確性研究采用QUADAS-2進行評價[17]，對于病例系列研究采用英國國立臨床優化研究所評價工具進行評價[18]。評價過程由2個人獨立完成，若存在分歧，則共同討論或咨詢第三方解決。使用推薦意見分級的評估、制訂及評價(Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE)方法對證據質量和推薦意見進行分級[19]，見表1。

表1 GRADE證據質量與推薦強度分級

2.7 推薦意見形成 專家組基于證據評價小組提供的國內外證據，同時考慮我國篩查目標人群的偏好和價值觀、干預措施的成本和利弊后，初步擬定了肝癌篩查關鍵問題的推薦意見。2022年2—3月開展了新一輪次的德爾菲函詢，向30位專家發出邀請，對初擬推薦意見進行反饋，最終根據具體反饋并考慮實際檢索證據的可獲得性、問題設置邏輯關系確認等，在該輪次咨詢后對初擬推薦意見進行了修改，并將關鍵問題合并凝練為21個。整合更新版本于2022年3月30日通過面對面線上會進行評議，會后整理形成最終定稿指南并于2022年8月發布。

2.8 指南傳播、實施與更新 指南發布后，指南工作組將主要通過以下方式對指南進行傳播和推廣：(1)在相關學術會議中對指南進行解讀；(2)有計劃地在中國部分省(市、自治區)組織指南推廣專場會議，確保基層的惡性腫瘤篩查工作人員充分了解并正確應用本指南；(3)通過學術期刊和書籍出版社公開發表本指南；(4)通過媒體等進行宣傳推廣。指南工作組將綜合臨床實踐的需求與證據產生的進展，并參考更新指南報告清單，對本指南進行更新。計劃每3年對本指南的推薦意見進行更新。

3 關鍵問題及推薦意見

3.1 流行病學問題

問題1：我國人群的肝癌疾病負擔

(A)肝癌是全球和我國導致惡性腫瘤死亡的常見原因；

(B)我國肝癌發病率和死亡率均呈下降趨勢，且具有地區和性別差異；

(C)肝癌患者5年生存率近年來略有提升，但仍顯著低于胃癌、食管癌及結直腸癌等大部分消化系統腫瘤患者的生存率；

(D)肝癌所致經濟負擔較為嚴重且呈增加趨勢。

肝癌即起源于肝臟的惡性腫瘤，是全球常見的惡性腫瘤之一，居惡性腫瘤發病順位的第6位，據GLOBOCAN 2020估算，2020年全球肝癌發病例數為90.6萬例，年齡標化發病率為9.5/10萬[20]。肝癌發病率前5位的地區是東亞、北非、密克羅尼西亞、東南亞和美拉尼西亞，肝癌發病率依次為17.8/10萬、15.2/10萬、14.6/10萬、13.7/10萬和11.4/10萬[20]。肝癌預后差，居全球常見惡性腫瘤死因第3位，2020年全球肝癌死亡數為83.0萬例，年齡標化死亡率為8.7/10萬[20]。肝癌死亡率前5位的地區是東亞、北非、東南亞、密克羅尼西亞和美拉尼西亞，肝癌死亡率依次為16.1/10萬、14.5/10萬、13.2/10萬、12.0/10萬和11.5/10萬[20]。

(1) 發病率：全國腫瘤登記中心數據顯示，2015年我國肝癌發病人數為37.0萬例，占同期全國惡性腫瘤發病的9.4%，男性和女性發病人數分別為27.4萬例和9.6萬例[21]。肝癌發病粗率、中標率和世標率分別為26.9/10萬、17.6/10萬和17.4/10萬；男性世標率(26.2/10萬)明顯高于女性(8.5/10萬)[22]。不同地區的肝癌發病率有較大差異，農村地區世標率(19.7/10萬)高于城市地區(15.7/10萬)，西部地區發病率最高(20.2/10萬)，東部地區發病率最低(14.5/10萬)[21,23]。近年來，肝癌平均發病年齡有所增加，男性肝癌平均發病年齡由2000年的58.8歲增加至2014年的62.4歲(可能與抗病毒治療等因素有關)；女性中，肝癌平均發病年齡由2000年的64.0歲增加至2014年的69.0歲；城市地區和農村地區肝癌的平均年齡也呈逐年增加趨勢[24]。2000年—2011年，我國肝癌發病率呈明顯下降趨勢，平均每年下降1.8%；肝癌發病率在男性和女性中也均呈下降趨勢，其中男性肝癌標準化發病率每年以1.8%的速度下降；女性標準化發病率在2009年之前，以1.6%的速度下降，2009年—2011年，下降速度加快，平均每年下降6.1%[25]。

(2)死亡率：全國腫瘤登記中心數據顯示，2015年，中國肝癌死亡病例數為32.6萬例，其中男性死亡人數(24.2萬例)明顯高于女性(8.4萬例)[21]。全國肝癌死亡率為23.7/10萬，中標率為15.3/10萬，世標率為15.1/10萬；男性肝癌死亡率(34.3/10萬)顯著大于女性(12.6/10萬)；經世界人口標準化后，男性死亡率(22.9/10萬)仍高于女性(7.4/10萬)[22]。不同地區比較，農村地區肝癌死亡率(16.7/10萬)高于城市地區(13.8/10萬)，東部地區肝癌死亡率最低(13.1/10萬)，而西部地區肝癌死亡率最高(17.2/10萬)[21,23]。2000年—2011年肝癌標準化死亡率平均每年下降2.3%；肝癌標準化死亡率在男性和女性中也均呈下降趨勢，其中男性肝癌標準化死亡率平均每年下降2.2%；女性標準化死亡率在2008年之前以每年2.0%的速度下降，2008年—2011年下降速度加快，以每年4.7%的速度下降[26]。

(3)患病率：基于全球疾病負擔項目公開的數據顯示，2019年中國肝癌患病總人數為29.0萬例，男女性分別為22.8萬例和6.2萬例；總患病率為20.4/10萬(標化率為14.4/10萬)，男性為女性的3.5倍，分別為31.5/10萬和8.9/10萬[27]。

(4)生存率：根據2003年—2015年全國17個腫瘤登記地區的數據顯示，肝癌年齡標化5年相對生存率從10.1%增加至12.1%，顯著低于全國所有惡性腫瘤合計5年相對生存率(40.5%)；男性和女性2015年肝癌標化5年相對生存率分別為12.2%和13.1%，城市和農村地區分別為14.0%和11.2%[3]。

(5)經濟負擔：基于個體的研究顯示，2002年—2011年我國肝癌例均診治費用成倍增長[28]并且不同臨床分期患者的診治費用差異無統計學意義[29]，系統評價也顯示，經濟負擔呈現時間上的上升趨勢[30]。針對全國人群層面的分析顯示，肝癌所致住院醫療費用從2011年的49.3億元增至2015年的74.8億元[31]；模型分析估算，當同時考慮直接的醫療和非醫療費用以及傷殘和早死所致的間接成本，我國人群肝癌所致經濟負擔在2019年約為767.0億元[32]。

問題2：肝細胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)的病因、相關危險因素及其在我國人群中的暴露水平

(A)HBV和丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus，HCV)是導致HCC的主要感染性因素，黃曲霉毒素暴露增加HBV感染者的HCC發生風險；

(B)慢性HBV感染者抗病毒治療獲得持續病毒學應答(sustainedvirologicresponse，SVR)后，可顯著降低但不能消除進展為HCC的風險；

(C)發生肝硬化的HCV感染者在抗病毒治療根除病毒感染后，可顯著降低但不能消除進展為HCC的風險；

(D)多種原因導致的肝硬化是HCC發生的重要環節，特別是慢性HBV及HCV感染所致的肝硬化；

(E)酒精性肝病、代謝相關脂肪性肝病均增加HBV及HCV感染者的HCC發生風險；

(F)慢性肝炎病毒感染所致肝癌占比逐漸減少。

肝癌根據其病理類型可分為HCC、膽管細胞癌以及混合性肝細胞癌和膽管細胞癌，其中HCC是肝癌最常見的病理類型，占全球所有原發性肝癌的75%～85%[33]；在中國，HCC占所有原發性肝癌的93.0%，其中 84.4%的 HCC 患者乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg) 和(或) HBV DNA陽性,HBV相關HCC比HCV相關HCC早發病12年,而且預后更差[34]。因此本指南重點呈現HCC相關證據。

(1)慢性HBV感染：HBV感染肝細胞后可整合到宿主基因組。HBV攜帶者中有10%～25%可發生HCC[35]。全球范圍內，慢性HBV感染是HCC的首要病因，尤其是在東亞和非洲國家[36]。通過對全國腫瘤登記中心收集的不同地區人群肝癌發病數據的審核、整理與分析，結果顯示，我國農村地區肝癌發病率明顯高于城市地區，每年有83.2%的肝癌死亡患者歸因于已知危險因素，其中77.7%～88.0%由HBV和(或)HCV感染所致[34，37-38]。我國國家癌癥中心對病理學確定的1823例HCC患者病毒感染標志物的分析結果顯示，HBV感染占比為86.0%，HBV和HCV混合感染占比為6.7%[38]。在我國，隨著乙型肝炎疫苗于1992年被納入兒童計劃免疫管理，2002年被納入免疫規劃，低年齡組人群的HBsAg流行率明顯降低，2014年全國乙型肝炎血清流行病學調查結果顯示，1～4歲、5～14歲和15～29歲人群HBsAg流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%[39]。

目前，我國成年人群HBsAg流行率為5%～6%[40]。HBsAg陽性者發生HCC的風險較非HBsAg陽性感染者增加，并受到多種因素的影響，包括病毒載量[41-42]、伴隨疾病[43]以及是否接受抗病毒治療[44]等。HBsAg陰性的隱匿性HBV感染者仍有HCC發生風險，薈萃分析顯示，HBsAg陰性的隱匿性HBV感染者HCC發生風險為非HBV感染者的2.86倍[相對危險度(relative risk，RR)=2.86，95%CI：1.59～4.13][45]。在未接受抗病毒治療的HBV感染者中，乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)狀態、外周血HBV DNA載量、飲酒、罹患糖尿病等代謝相關性肝病等與HCC發生風險有關[41-43]。我國臺灣地區的一項研究納入了11 893例30～65歲男性，隨訪10年，研究結果顯示，HBsAg和HBeAg均為陰性的男性HCC發病率為39.1/10萬(95%CI：26.2/10萬～56.1/10萬)，HBsAg陽性但HBeAg陰性的男性HCC發病率為324.1/10萬(95%CI：240.1/10萬～427.5/10萬)，HBsAg和HBeAg雙陽性的男性HCC發病率為1 169.4/10萬(95%CI：799.9/10萬～1 650.9/10萬)[42]。未進行抗病毒治療的HBV感染者HCC發生率與HBV DNA水平并非呈線性正相關，HBV DNA載量為104～106拷貝/mL者，發生HCC的風險比(hazard ratio，HR)值最高，而當HBV DNA>106拷貝/mL時，HR值反而有所下降[41]。對于HBeAg陰性，HBV DNA在2000～20 000 IU/mL者，HBV核心相關抗原≥10 kU/mL時，HCC發生風險顯著增加[46]。對于HBeAg陰性、HBV DNA<2000 IU/mL但HBsAg≥1000 IU/mL者，HCC發生風險較HBsAg<1000 IU/mL者增加13.7倍(95%CI：4.8～39.7)[47]。但在50歲后，即使HBsAg消失的HBV感染者，HCC發生的風險仍較高。HBV感染合并代謝異常導致HCC的風險顯著升高，一項對我國臺灣地區成年男性隨訪19年的研究顯示，1690例HBV感染者中158例發生了HCC，其中不伴有或伴有輕度代謝異常者，其10年的HCC累積發病率為4.83%，而伴隨有3個或以上代謝指標異常者，其10年的HCC累積發病率為13.6%，調整后的HR為2.32(95%CI：1.18～4.54)，吸煙進一步增加HBV感染合并代謝異常男性的HCC風險，其10年的HCC累積發病率達到25.0%，調整后的HR為5.06(95%CI：2.23～11.47)[43]。然而，無HBV及HCV感染的1289例同齡男性中，隨訪19年間僅有5例HCC發生[43]。具有肝癌家族史的HBV感染者有更高的HCC風險，一項對22 472名我國臺灣地區居民隨訪(16.12±2.89)年的研究顯示，在HBsAg陰性人群中，無肝癌家族史的人群HCC累積發病率為0.62%，伴肝癌家族史的人群為0.65%；但在HBsAg陽性人群中，伴肝癌家族史人群中HCC累積發病率高達15.8%，顯著高于無肝癌家族史人群(7.5%，P<0.001)[48]。

在抗病毒治療時代，核苷(酸)類似物[nucleos(t)ide analogues，NAs]恩替卡韋、富馬酸替諾福韋二吡呋酯及富馬酸丙酚替諾福韋酯等已被我國肝病學界推薦為一線乙型肝炎藥物應用，改善了患者肝臟功能，顯著降低了HBV DNA水平；獲得SVR抗病毒治療者的肝硬化進展及5～10年的HCC風險也顯著下降[44,49]。另一類抗病毒藥干擾素α(interferon α，IFNα)也可降低慢性HBV感染者進展為HCC的風險[50]。但是，無論NAs或IFNα治療后，均不能完全消除慢性HBV感染進展為HCC的風險。

(2)慢性HCV感染：我國現有慢性HCV感染者約1000萬人(0.72%)[51]。HCV感染肝細胞后通過細胞死亡-修復引起肝硬化而增加HCC風險，HCV本身不整合于細胞基因組[35]。在我國HCC患者中，HCV感染標志陽性者占比僅為1.7%～2.5%，HCV合并HBV感染者占比為6.7%[38]。在北美，59%(95%CI：3%～79%)的HCC歸因于HCV感染；北歐地區為28%(95%CI：10%～55%)，歐洲其他地區為40%(95%CI：32%～49%)，非洲中北部為79%(95%CI：69%～86%)[36]。在HCV感染者中，HCC風險增加的因素包括男性、年齡較大、合并人類免疫缺陷病毒或HBV感染、糖尿病和長期飲酒等[52-53]。肝癌家族史也能增加HCV感染者的HCC發病風險，一項對西方人群進行的薈萃分析顯示，在HBsAg和抗HCV抗體雙陰性人群中，具有肝癌家族史的HCC風險比值比(odds ratio，OR)值為2.94(95%CI：0.94～9.21)，但在HBV或(和)HCV感染陽性人群中，具有肝癌家族史人群的HCC風險OR值為72.48(95%CI：21.92～239.73)[54]。IFNα和直接抗病毒藥物治療均能降低HCV相關肝硬化及HCC的發生風險，治療后的SVR者HCC風險分別下降約76%和72%[55]。

(3)酒精性肝病與代謝相關脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD)：一項病例對照研究顯示，單純酒精性肝硬化、HCV或HBV肝硬化進展為HCC風險的OR值分別為4.5(95%CI：1.4～14.8)、15.3(95%CI：4.3～54.4)和12.6(95%CI：2.5～63.1)，而酒精肝伴有慢性HCV或慢性HBV感染等2個或以上因素者OR值高達53.9(95%CI：7.0～415.7)；吸煙、肥胖和糖尿病等與酒精之間存在交互增強HCC風險的關系，特別是在病毒性肝炎的基礎上[43,53]。MAFLD是目前全球最常見的肝臟疾病，正在成為HCC的重要病因[56]。有研究表明，目前我國40歲以上人群中MAFLD患病率高達40.3%[57]。一項涉及歐洲4個隊列約13萬代謝異常相關肝病患者的研究顯示，其HCC風險較普通人群提高了3.51倍(95%CI：1.72～7.16)，在沒有肝硬化背景的HCC患者中，MAFLD患者比例高達26.3%[58]。然而，對我國某工廠總計13 032例人群11年的隨訪研究顯示，非HBV及非HCV感染的代謝相關脂肪性肝病患者，主要進展為糖尿病、高血壓與高血脂，尚無HCC確診，所有HCC均發生在HBV感染背景下[59]。由于HCC只發生在有慢性炎癥損傷的肝臟中，部分MAFLD同時也合并酒精性肝病，MAFLD對中國人群HCC的確切風險度還有待進一步明確。

(4)致癌物暴露：飲食中黃曲霉毒素B1(aflatoxin B1，AFB1)暴露是造成撒哈拉以南的非洲、東南亞和中國部分農村地區HCC高發的重要原因，世界衛生組織國際癌癥研究署(International Agency for Research on Cancer，IARC)于1987年將AFB1列為Ⅰ類致癌物。AFB1本身的直接致癌作用存在爭議，但研究顯示，AFB1與HBV感染之間存在很強的交互作用[60-61]。一項病例對照研究顯示，在HBsAg陰性人群中，單純AFB1暴露增加HCC的風險為非暴露者的1.9倍(95%CI：0.5～7.5)，當疊加慢性HBV感染時，HCC風險可增高至60.1倍(95%CI：6.4～561.8)[60]。隨著我國政府改水改糧措施的實施，AFB1在我國肝癌高發區人群中的暴露水平已有顯著下降，在我國HCC病因學中的歸因占比也正在逐漸減弱[61]。然而，通過AFB1暴露所致HCC的分子指紋分析(癌癥基因組圖譜數據庫和國際腫瘤基因組協作組數據庫中世界不同地區共1072例HCC患者基因組數據)，結果顯示，我國HCC患者中因隱性AFB1暴露導致HCC的患者占比高達10%，遠高于其他國家地區(0.4%～3.5%)[62]。隱性環境致癌物暴露所導致HCC比預期的更多見，需引起重視[63]。馬兜鈴酸(aristolochic acid，AA)存在于馬兜鈴屬及細辛屬等植物中，是很多中草藥方的常見成分，2012年AA被IARC列為Ⅰ類致癌物。對HCC的基因組特征分析結果顯示，亞洲HCC患者中具有AA特征性突變的比例遠高于歐美，尤其是我國臺灣地區高達78%[64]。在乙型肝炎患者中，AA暴露與HCC風險之間存在劑量反應關系，表明AA可能與HBV協同致癌[65]。但是在我國非惡性腫瘤死亡的老年人肝組織測序發現了AA突變比例較高，需要進一步應用隊列研究確定AA對HCC的病因作用。

(5)肝硬化：世界范圍內85%～95%的HCC具有肝硬化背景，多種原因導致的肝硬化是HCC發生過程中的重要環節[35]。我國約有700萬例肝硬化患者[66]，HBV相關肝硬化占比77.22%，肝硬化是我國HCC的首要病因[67]。HBV、HCV相關肝硬化患者HCC年發生率為3%～6%[40]和2%～4%[68]。肝硬化進展為HCC的風險受年齡、性別、病因、肝癌家族史及罹患其他疾病如糖尿病等多種因素影響。當前，我國肝病學界專家與國際相關專家立場一致，將因代謝異常如Ⅱ型糖尿病、肥胖等所導致的慢性肝病采用MAFLD替代原非酒精性脂肪性肝病[69]。一項由多病因組成的2079例肝硬化患者隨訪10年的隊列研究顯示，HBV所致肝硬化患者的10年HCC累積發病率為23.2%，發病率為26.2/1000人年；HCV所致肝硬化患者的10年HCC累積發病率為21.1%，其中，對直接抗病毒藥物治療后而獲得SVR者，其HCC的10年累積發病率降低為7%，而無應答者則仍高達24.6%，獲得SVR者和未獲得SVR者HCC發病率分別為7.0/1000人年和27.0/1000人年；而酒精性肝病、MAFLD及其他原因所致肝硬化者10年HCC累積發病率分別為17.7%、12.8%和8.0%，發病率依次為18.4/1000人年(95%CI：11.9/1000人年～28.5/1000人年)、14.4/1000人年(95%CI：7.2/1000人年～28.8/1000人年)和10.1/1000人年(95%CI：5.6/1000人年～18.3/1000人年)。原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性膽管炎和自身免疫性肝炎相關肝硬化患者的HCC發病率則依次為7.2/1000人年(95%CI：1.8/1000人年～28.9/1000人年)、5.5/1000人年(95%CI：2.0/1000人年～14.6/1000人年)和1.3/1000人年(95%CI：0.2/1000人年～9.4/1000人年)[70]。肝硬化患者年齡大、男性、合并血小板計數低(<100×109/L)和食管靜脈曲張，發生HCC的風險更高[70]。已有研究表明，HCC發生率與門靜脈壓力或通過瞬時彈性成像測定的肝臟硬度指數呈正相關[49]。HBV和HCV相關肝硬化患者抗病毒治療后獲得SVR者，其發生肝癌的風險均顯著降低[44，49，55]。

(6)HCC病因的變遷：隨著新生兒乙型肝炎疫苗的預防接種和致癌物黃曲霉毒素暴露的有效控制，青壯年人群中HBV所致HCC發病顯著下降[61，71-72]。當前，我國制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》放寬了抗病毒治療的適應證[40]，《丙型肝炎防治指南(2019年版)》指出，積極篩查、對檢查發現抗HCV陽性者提供必要的確診及抗病毒治療等[68]。預計我國因HBV和HCV所致HCC的風險將逐漸減弱，HBV和HCV相關HCC比例逐漸下降[34，73]。慢性肝病的病因變化引起全世界范圍HCC的病因也逐漸發生變遷，根據全球疾病負擔數據結果顯示，酒精導致的HCC比例下降，慢性非酒精性肝病發病上升導致HCC比例增加[27]。

3.2 結局事件

問題3：肝癌病理分型、分期與分子特征

(A)肝癌的病理學類型主要包括HCC、膽管細胞癌以及混合性肝細胞癌和膽管細胞癌等；

(B)肝癌臨床分期常用系統包括TNM分期、中國肝癌分期(Chinalivercancerstaging，CNLC)及巴塞羅那分期(Barcelonacliniclivercancer,BCLC)；

(C)不同病因所致HCC具有相對獨特的分子特征，HBV所致HCC的分子特征和臨床表現與HCV及其他相關因素所致HCC有所不同。

(1)肝癌病理學類型：肝癌病理學類型主要分為HCC、膽管細胞癌以及混合性肝細胞癌和膽管細胞癌[74]。

(2)常用臨床分期系統

1)TNM分期：美國癌癥聯合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)TNM分期系統(第8版)將肝癌分為Ⅰ～Ⅳ期，其分期細化定義如下，①原發腫瘤(T)：pTx：原發腫瘤不能評估；pT0：無原發腫瘤的證據；pT1：單個腫瘤長徑≤2 cm或單個腫瘤長徑>2 cm無血管侵犯(T1a：單個腫瘤長徑≤2 cm；T1b：單個腫瘤長徑>2 cm無血管侵犯)；pT2：單個腫瘤長徑>2 cm伴有血管侵犯；或多個腫瘤長徑均≤5 cm；pT3：多個腫瘤，至少1個腫瘤長徑>5 cm；pT4：任何大小單個或多個腫瘤侵犯門靜脈或肝靜脈的主支(左、右門脈，左、中、右肝靜脈)，或腫瘤直接侵犯除膽囊外的其他鄰近器官，或穿透臟層腹膜。②區域淋巴結(N)：NX：區域淋巴結無法評估；N0：無區域淋巴結轉移；N1：區域淋巴結轉移(肝門、肝十二指腸韌帶、膈下、腔靜脈淋巴結轉移，出現即Ⅳ期)。③遠處轉移(M)：M0：無遠處轉移；Mx：遠處轉移無法評估；M1：遠處轉移[75]。詳見表2。

表2 TNM肝癌臨床分期Table 2 Tumor-node-metastasis (TNM) classification for staging of liver cancer

2)CNLC：國家衛生健康委員會2022年發布的《原發性肝癌診療指南(2022年版)》結合中國的具體國情及實踐積累，依據患者體力活動狀態、肝腫瘤及肝功能情況等，制定了CNLC，將肝癌分為Ⅰ～Ⅳ期[76]，詳見表3。

3)BCLC：BCLC肝癌臨床分期系統最早于1999年提出，后經美國肝病研究協會不斷進行修改，2022版BCLC將肝癌分為極早期、早期、中期、晚期和終末期[77-78]，詳見表4。

(3)分子特征：HCC起源于肝細胞，在基因組水平上累積了多種遺傳學與表觀遺傳學的改變。具有特定DNA突變特征的分子指紋可反映出HCC的相關危險因素，提供了HCC致癌機制、病因學、流行病學的生物學證據[79-82]，如確認煙草致HCC的作用[79]，黃曲霉毒素暴露所致的HCC分布特征[62,80]，草藥中AA在HCC病因學中潛在的作用[81]，此外，DNA的突變特征還可作為指導HCC精準治療的生物標志物[82]。HCC基因組中的大多數DNA基因突變為非驅動突變，不參與致癌過程，僅2～6個突變目前被認為是功能性的“驅動”突變，改變了細胞關鍵信號通路而獲得生長優勢[83]。這些突變基因歸類于6條主要的生物學途徑：1)端粒維持；2)Wnt/β-連環蛋白(β-catenin)通路；3)TP53失活引起的相關細胞周期改變；4)AKT/mTOR通路；5)MAP激酶通路；6)表觀遺傳修飾和氧化應激[83]。HCC常見的突變基因包括TERT啟動子、TP53、CTNNB1、AXIN1、ARID1A和ARID2[83]。表觀遺傳失調也參與HCC的發生過程，包括DNA甲基化、組蛋白與染色質重塑及microRNA和長非編碼RNA水平改變等[83]。HCC細胞中通常存在著遺傳學和表觀遺傳學改變之間的相互作用，如基因啟動子CpG島的廣泛高甲基化與CTNNB1突變有關，CDKN2A啟動子的甲基化則與TERT啟動子突變有關，而全基因組的低甲基化與基因組不穩定性有關[83]。與其他腫瘤一樣，HCC也存在異質性。HCC的主要驅動基因CTNNB1、TP53和TERT是主干突變；HCC中還存在著空間異質性，與肝硬化背景下的新發腫瘤或發生腫瘤的肝內轉移有關，有的兩者兼具[83]。近年來，世界范圍內開展的HCC多組學分析結合臨床、病原學和組織病理學特征的相關研究，改進了HCC的分類與分子分型。

表3 中國肝癌分期Table 3 China liver cancer staging (CNLC) system

表4 巴塞羅那肝癌臨床分期Table 4 Barcelona clinic liver cancer staging system

目前HCC分為兩大類，一類為增殖型，另一類為非增殖型[83]。每一類HCC均整合了數個研究中的相關分類亞型[84-87]。HCC的分類與分型如下，1)增殖型HCC：病因學上與HBV相關，患者血清中甲胎蛋白(α-fetoprotein, AFP)含量高；腫瘤侵襲性高、分化差、常伴有血管侵犯；存在高頻TP53失活突變，FGF19和CCND1基因擴增；表現為染色質的不穩定性、DNA的低甲基化水平；細胞周期、RAS-MAPK、MET等促生存信號通路激活及mTOR通路的RPS6的過磷酸化。增殖型HCC可進一步分為2個亞型：祖細胞亞型和TGFβ/Wnt亞型。祖細胞亞型HCC的特征是腫瘤細胞高表達肝臟干細胞標志物，存在RPS6KA3和AXIN1的失活突變，存在ERK過磷酸化；IGF1R通路和AKT通路激活；TGFβ/Wnt亞型HCC的特征是存在著TGFβ通路和Wnt通路的激活，腫瘤表現為免疫耗竭狀態。TGFβ/Wnt亞型還包括一類腫瘤侵襲更強、具有“粗梁型”的特定組織學表型的HCC，其存在TSC1和TSC2基因突變、FGF19/CCND1基因擴增更顯著、細胞周期和核孔相關基因的過度表達。2)非增殖型HCC：腫瘤的異質性更強，病因學上與HCV、酒精相關，患者血清中AFP含量低；腫瘤的侵襲性相對較低，分化程度高，保留有肝細胞樣特征，染色質穩定，進一步可分為至少2個亞型，分別為CTNNB1突變亞型和G4亞型。CTNNB1突變亞型存在β-catenin通路激活，常見TERT啟動子突變及CDKN2A和CDH1啟動子的高甲基化，腫瘤中有膽汁淤積、很少有免疫細胞浸潤，細胞核質存在β-catenin的累積，谷氨酰胺合成酶免疫組化染色呈陽性。目前對G4亞型的定義尚不完全，腫瘤細胞通常具有脂肪變，并呈現出IL6/JAK-STAT通路的激活，C-反應蛋白免疫組化染色呈陽性。G4亞型還包含了染色體多倍體組和干擾素組，染色體多倍體組的HCC在7號染色體上呈多倍體，干擾素組的HCC高表達干擾素刺激基因，呈免疫激活狀態。

問題4：HCC癌前病變的定義

(A)HCC癌前病變包括低級別不典型增生結節(low-gradedysplasticnodules，LGDN)、高級別不典型增生結節(high-gradedysplasticnodules，HGDN)和β-catenin高表達的肝細胞腺瘤；

(B)肝硬化基礎上出現的不典型增生結節，尤其是HGDN具有非常高的惡變風險。

癌前病變是指某些可能發生癌變的良性病變，包括細胞形態分化異常的病變、組織結構異型性的病變等，癌前病變比正常組織或良性病變更容易發生癌變，形成侵襲性癌[88]。目前HCC癌前病變的診斷主要依靠病理學及分子診斷技術，大部分在術后切除標本中明確診斷，實際檢出率較低。我國HCC發生過程大多遵循乙型肝炎-肝硬化-肝癌三部曲模式，發生在肝硬化背景下的HCC癌前病變具有較強的惡變潛能[88-89]?！陡渭毎┌┣安∽兊脑\斷和治療多學科專家共識(2020版)》闡述了目前病理學上對HCC癌前病變的認識，在慢性乙型肝炎等肝病背景下，肝組織出現一定的組織結構和細胞形態上的異型性，形成具有潛在惡變風險的異型增生結節[88]。HCC癌前病變的常見病理類型包括長徑<1.0 mm的異型肝細胞微小病灶(異型增生灶)和長徑>1.0 cm的非HCC的異型增生結節，大多在1.0～2.0 cm[88]。根據細胞的異型程度，異型增生結節進一步分為LGDN和HGDN，兩者的惡變風險依次增加[88]。

(1) LGDN：以大細胞異型增生成分為主，細胞密度輕微增加，輕度異型性，存在匯管區結構，罕見孤立性動脈和假腺管[90]。

(2)HGDN：以小細胞異型增生成分為主，細胞密度較周圍組織增加1.5～2.0倍，核質比高，胞質嗜堿性強，核輪廓不規則[90]，存在不同數量的門管區，假腺管，彌漫性脂肪變及不同數量的孤立動脈，可觀察到局部癌變(結節中結節)[91]。日本學者對154例肝硬化患者中位隨訪2.8年的研究表明，HGDN在1年、2～3年和5年內發展為HCC的轉化率分別為46.2%、61.5%和80.8%；LGDN在1年、2～3年和5年內發展為HCC的轉化率分別為2.6%、30.2%和36.6%[90，92]。對具有肝臟小結節的非HCC患者的多項長期觀察研究發現均表明，HGDN具有更高發展為HCC的風險，在平均隨訪33個月期間，HGDN發生HCC的HR為2.4[90,93]。在基因組水平上，端粒酶逆轉錄酶(TERT)啟動子突變頻率在LGDN中為6%，HGDN中為19%，早期HCC中為61%[94]。進行磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、熱休克蛋白70、谷氨酰胺合成酶及毛細血管化程度(CD34染色強度)等免疫組化染色有助于鑒別HGDN與早期HCC[91，95]。

(3) 肝細胞腺瘤：肝細胞腺瘤是肝細胞的良性單克隆增生，多見于成年女性，與口服避孕藥有密切關系[83]。有學者在一項系統評價中指出，肝細胞腺瘤發展為HCC的總風險為4.2%[96]。長期使用類固醇治療、男性、肥胖以及攜帶β-catenin突變的肝細胞腺瘤是惡性轉化的高危因素[83，96]。

癌前病變及疾病的惡變風險較高，對癌前病變疾病的認識與診斷有助于識別早期HCC，當前在基因組水平上的研究為癌前病變的分子診斷進行了有益探索，詳見《肝細胞癌癌前病變的診斷和治療多學科專家共識(2020版)》[88]。

問題5：肝癌篩查技術的準確性

篩查技術準確性評價常用指標有靈敏度和特異度。

與其他篩查技術評價一樣，肝癌篩查技術的準確性(真實性)評價常用的指標同樣是靈敏度和特異度，靈敏度是篩檢技術將實際患病的人正確判斷為陽性的百分比，特異度是篩查技術將實際無病的人正確判斷為陰性的百分比；將二者結合體現的常用指標還有受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，ROC曲線是以篩查技術的靈敏度為縱坐標，1-特異度為橫坐標，各點連接而成的曲線，曲線下面積最大者真實性最佳[97]。此外，相關應用較多的指標還包括可靠性評價，常用指標有符合率(篩檢試驗正確判斷患者與非患者之和占總受檢人數的比例)和Kappa值[(觀察符合率-機遇符合率)/(100%-機遇符合率)]等，以及多用于評價篩查診斷技術診斷價值的預測值，具體包括陽性預測值(篩查技術檢出陽性者中真正患目標疾病者所占的百分比)和陰性預測值(篩查技術檢出陰性者中真正非患者所占的百分比)[97]。

問題6：肝癌篩查相關干預的不良結局事件

現有文獻報道的肝癌篩查相關干預的不良結局事件包括輻射暴露、不必要的活檢等生理傷害，心理焦慮等心理傷害以及過度診斷。

(1)生理傷害：篩查過程中因為假陽性或篩查結果不確定性而進一步通過CT、肝臟活檢等確診的過程中遭受的一定生理傷害(如不必要的輻射暴露、活檢)[98]。1)輻射暴露。使用CT作為篩查工具進行篩查或因超聲檢查(ultrasonography，US)和AFP檢測過程中的假陽性、篩查結果不確定性而進一步通過CT等影像學診斷過程中遭受的輻射暴露[98]。2)不必要的活檢。篩查過程中因為假陽性或篩查結果不確定性而進一步通過病理學診斷過程中，篩查人群經歷肝臟活檢，而活檢過程中可能會導致出血、感染等情況的發生[98]。

(2)心理焦慮：由于篩查陽性而使患者因為自己患惡性腫瘤而產生心理焦慮等負面情緒。系統檢索未檢出肝癌篩查導致焦慮相關文獻，但美國預防服務工作組的系統綜述顯示，乳腺癌篩查假陽性的女性比篩查結果正常的女性更容易產生心理焦慮[99]，肝癌篩查可能也有類似影響。

(3)過度診斷：過度診斷是指發現臨床上無關緊要的疾病，而這些疾病不會影響患者的壽命。過度診斷是任何篩查測試都有可能存在的一種現象。當一種疾病的發病率上升而死亡率沒有隨之上升時，就應該考慮過度診斷存在的可能性。國外學者于2017年發表的綜述中指出，以下3種情況可能會導致肝癌的過度診斷：1)US為亞厘米病變，肝臟活檢僅為異常增生結節而不是肝癌；2)篩查檢測出的小肝癌，腫瘤倍增時間緩慢，患者最終未死于肝癌；3)在Child-Pugh C級的肝硬化患者中進行肝癌篩查，患者有可能死于肝硬化并發癥而不是肝癌[100]。

問題7：肝癌篩查相關干預的可獲得性

可獲得性主要涉及當地有無相關篩查和(或)監測政策、現行方案、人群覆蓋率、參與率和依從率及其影響因素等。

IARC在其發布的系列癌癥篩查手冊中，對篩查干預技術、方案和效果等進行了綜合評估，并將可獲得性列為其中重要評價指標之一，其內容主要涉及當地有無相關篩查和(或)監測政策、現有篩查和(或)監測方案、人群覆蓋率、篩查參與率和依從率及其影響因素等，同時也涉及到治療率、接受度等細化指標[101-102]。這一系列評價指標可理解為廣義的(衛生服務)可及性及其相關概念范疇，其理論體系仍待進一步系統化。本指南當下參照IARC癌癥篩查手冊，對其中較多見的可獲得性相關指標信息進行匯總整合。

3.3 人群風險分類

問題8：肝癌高風險人群的定義

(A)肝癌高風險人群，符合以下條件之一者：(1)各種原因(包括酒精性肝病、MAFLD)所致的肝硬化患者；(2)HBV或(和)HCV慢性感染且年齡≥40歲者(證據質量：中；推薦強度：強)；

(B)一般風險人群：以上定義為肝癌高風險人群以外的人群(證據質量：低；推薦強度：弱)。

國內外指南均將肝硬化作為肝癌風險增加的重要指標，無論年齡、任何病因背景下的肝硬化患者幾乎均被定義為高危人群[13,103-108]。我國指南還明確指出，具有肝癌家族史的人群尤其是年齡≥40歲的男性肝癌發生風險更大[103]。全球范圍內肝癌患者中，33%歸因于HBV慢性感染[人群歸因危險度(population attributable fraction，PAF)，PAF =33%]，30%歸因于飲酒(PAF=30%)，21%歸因于HCV慢性感染(PAF=21%)，16%歸因于其他原因(PAF=16%)[36]。中國人群>75%的肝癌歸因于HBV感染、HCV感染、飲酒、代謝性疾病和黃曲霉毒素污染等可改變的危險因素[109]。根據既往數據，建議對具備上述風險因素的肝病患者定義為高風險人群，對其進行肝癌篩查。國內外肝癌篩查相關指南和共識定義的肝癌高風險人群等信息詳見表5。

一般風險人群是指患癌水平處于平均或較低水平的人群。目前各國制定的肝癌相關指南尚無對于一般風險人群的準確定義，且只推薦對肝癌高危人群進行肝癌篩查，未推薦對全人群進行篩查的策略(表5)。本指南將上述定義為肝癌高風險人群以外的人群認為是肝癌一般風險人群。

中國CKB合作組(China Kadoorie Biobank，CKB)利用前瞻性隊列中50萬例研究對象為期10年的隨訪數據，首次針對一般社區居民構建了基于社會人口學特征、行為生活方式、個人疾病史、家族疾病史、身體測量指標和血液檢測結果共計6個維度、15項指標的肝癌風險預測模型(CKB-PLR模型)。CKB-PLR模型的C統計量為0.80，判別能力良好，以10年肝癌發生的絕對風險≥2%作為風險閾值劃分高風險人群，推薦進行肝癌篩查。CKB-PLR模型的靈敏度(28.17%)稍高于目前僅對HBV攜帶者進行篩查策略的靈敏度(25.96%)，特異度相當(分別為97.12%和96.96%)，并且能提高篩查凈收益[110]。這項研究從個性化篩查角度，提出了既需要對HBsAg血清陽性者進行篩查，也需要對CKB-PLR模型預測的10年肝癌發生絕對風險≥2%的HBsAg血清陰性者給與肝癌篩查的建議，首次以模型評估的形式幫助定義了肝癌高風險人群[110]。

問題9：肝癌高風險人群的風險分層

針對肝癌高風險人群，現有的單一風險分層模型無法覆蓋全部肝癌發病人群，建議根據不同高危病因，建立有針對性的篩查模型，并基于中國人群數據進行進一步的各種風險預測模型評估(證據質量：中；推薦強度：弱)。

目前，僅有我國的《原發性肝癌的分層篩查與監測指南(2020版)》[12]推薦了根據不同病因和疾病狀態分別利用不同風險評估模型進行高危人群分層，《中國肝癌早篩策略專家共識》[14]和《原發性肝癌二級預防共識(2021年版)》[13]也推薦參考《原發性肝癌的分層篩查與監測指南(2020版)》進行高危人群分層。此外，日本肝病協會發布的指南也建議了根據肝硬化和合并病毒感染與否進行風險辨識的方法[105]，具體內容詳見表6。在《原發性肝癌的分層篩查與監測指南(2020版)》中推薦的篩查模型分別針對肝硬化患者(THRI模型[127])和HBV感染者(REACH-B模型[41]、PAGE-B模型[128]以及AGED模型[129])，尚無單獨針對HCV感染者的風險評估模型。由于HCV感染者主要是在肝硬化背景下才發生肝癌，有學者針對伴有肝硬化或高級別纖維化的HCV感染者構建了GES風險分層模型[130]。2020年，我國研究者利用全球11個前瞻性隊列共17 374例患者， 構建了首個跨病因(慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、非病毒性肝病等)、跨種族(亞洲人、西方人等)針對慢性肝病患者的肝癌風險預測評分aMAP模型[131]。模型由患者年齡、性別、血小板計數、白蛋白和膽紅素等5個指標構成，總分為100分，aMAP評分<50分的患者歸為低危險組，其HCC年發生率為0～0.2%；aMAP評分50～60分為中危組，其HCC年發生率為0.4%～1.0%；aMAP評分>60分為高危組，其HCC年發生率為1.6%～4.0%[131]。在HBV隊列及各種不同肝病隊列中，aMAP評分的預測能力均顯著高于其他現有HCC風險評分模型，且在慢性乙型肝炎[132]和慢性丙型肝炎[133]人群的外部驗證中，aMAP評分均取得了較好的預測能力。推薦模型的適用人群和評估指標等詳見表7。在國家衛生健康委員會2022年1月17日發布的《原發性肝癌診療指南(2022年版)》中，也推薦了使用aMAP評分進行肝癌高風險人群的分層[76]。但目前尚無aMAP評分針對肝癌高危人群的廣泛驗證或RCT篩查研究等高質量證據，因此，需要繼續以中國人群的肝癌篩查數據為基礎，評估aMAP評分模型的作用。

表5 全球篩查指南或共識對肝癌高風險人群的定義Table 5 Summary of definitions of high-risk populations for liver cancer from global screening guidelines or consensus statements

續表5：

表6 肝癌篩查共識和指南推薦的肝癌辨識特征與風險分層模型Table 6 Consensus- and guideline-recommended risk identification features and risk stratification models of liver cancer

由于我國HCC的男性發病率顯著高于女性，并且主要由HBV感染所致，因此，由國家癌癥中心領銜，基于社區HBsAg陽性人群隊列，針對男性HBsAg陽性者，對其2年內發生肝癌的風險進行了預測，并進行了人群分層，研究納入3629例35～69歲男性HBsAg陽性者作為訓練隊列構建肝癌風險評分系統(Male-ABCD)，在2524例HBsAg陽性男性中完成外部驗證[134]。Male-ABCD評分系統除包括年齡外，還包括AFP、異常凝血酶原(des-gamma-carboxy prothrombin，DCP)、γ-谷氨酰轉肽酶、血小板計數、白細胞計數，總計18.3分，當截斷值為1.5分時，靈敏度為100%，約有21.52%的男性HBsAg陽性者被識別為肝癌低危人群；截斷值為2.5分時，靈敏度為98.68%，約有41.25%的HBsAg陽性者被識別為肝癌低危人群；當截斷值升至4.5分時，僅有22.04%的男性HBsAg陽性者被判別為肝癌高危人群，2年HCC陽性預測值為18.22%[134]。上述結果還需要其他篩查研究的高質量證據支持。

3.4 篩查起止年齡

問題10：肝癌高風險人群監測的起止年齡

(A)我國肝癌高風險人群推薦監測起始年齡為40歲，74歲或預期壽命<5年時終止(證據質量：低；推薦強度：弱)；

(B)肝硬化患者的肝癌監測起止年齡不限(證據質量：低；推薦強度：弱)。

系統文獻未檢出特別針對普通人群肝癌篩查或肝癌高風險人群監測最佳起止年齡的報道。

現有指南僅推薦對肝癌高風險人群進行肝癌監測，未推薦全人群篩查策略。各國指南均將慢性乙型肝炎、丙型肝炎患者和肝硬化患者確定為肝癌篩查的高危人群；美國和歐洲的指南對肝硬化患者的Child-Pugh不同分級推薦了不同的篩查策略，Child-Pugh A級和B級肝硬化患者推薦進行肝癌篩查，Child-Pugh C級肝硬化患者如果不進行肝移植不推薦篩查，指南認為肝硬化伴晚期肝功能衰竭(Child-Pugh C級)無法進行有效的肝癌治療除非進行肝移植[121，135-139]。歐洲肝臟研究學會(European Association for the Study of the Liver，EASL)、中國《原發性肝癌診療規范(2019年版)》還把有肝癌家族史的人群確定為肝癌高危人群，推薦對有肝癌家族史的人群也進行肝癌篩查[103,138]。日本肝病協會指南指出，既患肝炎又有肝硬化的人群為超高危人群，對其采取更短的篩查間隔進行篩查[140]。中國指南指出具備肝癌危險因素而且年齡>40歲的男性患肝癌的風險更大，但中國《原發性肝癌診療規范(2019年版)》未指出對上述人群是否采取不同的篩查策略[103]。

為了提供一定佐證，我們仍然根據所有文獻結果報道的篩查或監測人群的平均年齡進行了總結和亞組分析，以概括相關研究納入對象的起止年齡以及相關結果，結果如下所示：篩查或監測人群的平均年齡為41.2～74.4歲，本研究以40～49.9歲、50～59.9歲、≥70歲為亞組對不同高風險人群年齡組的篩查或監測有效性進行了亞組分析。

(1)早期肝癌檢出率:共有4項RCT研究[141-144]和50項隊列研究[145-194]比較了篩查或監測和非篩查或監測組的早期肝癌檢出率。4項RCT研究中，僅有3項研究[141-143]報道了篩查或監測平均年齡為41.2～45.6歲。50項隊列研究中，僅有35項研究[145-152,160-163,167-168,170,173-178,180-186,188-191,193-194]報道了篩查或監測平均年齡為44.5～74.4歲。亞組分析結果提示，40～49歲、50～59歲、≥70歲各亞組中篩查或監測組與非篩查或監測組的早期肝癌檢出率的相對風險差異無統計學意義。有3篇RCT研究[141-143]來自我國，比較了接受篩查或監測和非篩查或監測乙型肝炎人群的早期肝癌檢出率，結果顯示，篩查或監測組早期肝癌檢出率高于非篩查或監測組，乙型肝炎人群的平均年齡為41.2～45.6歲，提示在我國41.2～45.6歲的乙型肝炎人群進行肝癌篩查或監測，具有篩查或監測效果。

表7 肝癌篩查共識指南所涉肝癌風險評估模型的適用人群及具體指標Table 7 Applicable populations and specific indicators of the liver cancer risk assessment models involved by theconsensus statements and guidelines for liver cancer screening

(2)肝癌生存率

1)1年生存率：共有4項RCT研究[141-144]和22項隊列研究[150,152-153,157,168,175,180-181,185-188,191,195-203]比較了篩查或監測和非篩查或監測組的肝癌患者1年生存率。4項RCT研究僅有3項[141-143]報道了篩查或監測平均年齡為41.2～45.6歲；22項隊列研究中，僅有16項[150,152,168,175,180-181,185,187-188,191,195-196,198-201,203]報道了篩查或監測平均年齡為47.0～71.3歲。亞組分析結果顯示，40～49歲、50～59歲、≥70歲各亞組中篩查或監測組與非篩查或監測組肝癌患者1年生存率RR差異無統計學意義。3篇RCT研究(來自我國)比較了接受篩查或監測和非篩查或監測的乙型肝炎人群肝癌患者1年生存率，結果顯示，篩查或監測組人群的1年生存率高于非篩查或監測組，乙型肝炎人群的平均年齡為41.2～44.5歲。2篇隊列研究(來自我國)比較了接受篩查或監測和非篩查或監測的乙型肝炎人群肝癌患者1年生存率，結果顯示，篩查或監測組人群的1年生存率高于非篩查或監測組，乙型肝炎人群的平均年齡分別為47.0和59.5歲[195,203]，提示在我國對41.2～44.5歲的乙型肝炎人群進行肝癌篩查或監測均有肝癌篩查或監測效果。

2)3年生存率：3項RCT研究[141-143]和26項隊列研究[145,150,152-153,162-163,168,174,176,178,180-182,185-186,188-189,191,195-196,198-199,202,204-206]比較了篩查或監測和非篩查或監測組肝癌患者3年生存率。3項RCT研究報道的篩查或監測平均年齡為41.2～45.6歲。26項隊列研究中，僅有23項研究[145,150,152,162-163,168,174,176,178,180-182,185-186,188-189,191,195-196,198-199,205-206]報道了篩查或監測平均年齡為47.0～71.3歲，亞組分析結果提示，≥70歲年齡組中篩查或監測組與非篩查或監測組的3年生存率RR顯著低于其他年齡組。3篇RCT研究[141-143](來自我國)比較了接受篩查或監測和非篩查或監測的乙型肝炎人群肝癌患者3年生存率，結果顯示，篩查或監測組人群的3年生存率高于非篩查或監測組，乙型肝炎人群的平均年齡為41.2～44.5歲，提示在我國對41.2～44.5歲的乙型肝炎人群進行肝癌篩查或監測具有肝癌篩查或監測效果。

3)5年生存率：有3項RCT研究[141-143]和12項隊列研究[145,157,168,171,178,180-181,185-186,195,198,202]比較了篩查或監測和非篩查或監測組肝癌患者5年生存率。3項RCT研究報道的篩查或監測平均年齡為41.2～45.6歲。12項隊列研究中，僅有9項研究[145,168,178,180-181,185-186,195,198]報道了篩查或監測平均年齡為47.0～74.4歲，亞組分析結果提示，40～49歲、50～59歲、≥70歲各亞組中篩查或監測組與非篩查或監測組人群的5年生存率的RR差異無統計學意義。3篇RCT研究(來自我國)比較了接受篩查或監測和非篩查或監測乙型肝炎人群肝癌患者5年生存率，結果顯示，篩查或監測組人群的5年生存率高于非篩查或監測組，乙型肝炎人群的平均年齡為41.2～44.5歲[141-143]。

4)中位生存時間：未發現有RCT研究比較篩查或監測組和非篩查或監測組的中位生存時間，僅有24項隊列研究[136,147-148,153,157-158,165-166,172,175,178,180,183-185,188-200,202-203,207-210]比較了接受篩查或監測的4648例肝癌患者和未接受篩查或監測的10 593例肝癌患者的中位生存時間。24項隊列研究中，僅16項研究[136,147,153,165,172,175,180,183-185,188,199-200,203,207-208]報道了篩查或監測平均年齡為58.4～74.4歲。采用中位生存時間比(median survival ratio，MSR)效應量進行中位生存時間的Meta分析，結果顯示，各研究之間存在很大異質性(I2=98.0%)，所以我們采用定性描述的方法對篩查或監測組和非篩查或監測組肝癌患者的中位生存時間進行總結，未進行Meta分析合并和亞組分析。但是，各研究均顯示，篩查或監測組的中位生存時間高于非篩查或監測組。未發現來自我國的研究比較了篩查或監測人群和非篩查或監測人群肝癌患者的中位生存時間。

(3)肝癌死亡率：關于肝癌篩查或監測死亡率下降效果的證據有限，僅檢出2項RCT研究[142-143]和4項隊列研究[194,204,211-212]，其中僅有1項隊列[211]研究對象來自美國，其他5項研究[142-143,194,204,212]均來自我國。江蘇省啟東市和上海市的2項RCT[142-143]研究對象年齡為30～59歲，廣東省中山市的隊列[194]研究對象為35～64歲，中國臺灣地區的2項隊列研究[204,212]中有1項報告了年齡為45～69歲，來自美國的隊列研究[211]報告的年齡為62.8歲，但這幾項研究設計主要是針對監測和篩查方案整體效果的評價，且高風險人群劃定指標定義不一，研究結果不一致，尚不能完全支持肝癌高風險人群最佳監測起止年齡的推論。

3.5 篩查技術

推薦意見：綜合肝癌篩查的有效性、安全性、可及性和經濟性等多維度證據，推薦在我國人群中使用US聯合AFP檢測為肝癌篩查技術。

問題11：肝癌篩查常用技術

US聯合AFP檢測仍是最廣泛采用的肝癌篩查技術，CT與磁共振成像(magneticresonanceimaging，MRI)，特別是增強CT與結合釓塞酸二鈉的MRI是篩查異常人群進行進一步診斷的首選技術，維生素K缺乏癥或拮抗劑Ⅱ誘導的蛋白質(proteininducedbyvitaminKabsenceorantagonistⅡ，PIVKA-Ⅱ；又稱DCP)等其他血清標志物可作為補充篩查技術，但尚不能完全替代US聯合AFP檢測(證據質量：中；推薦強度：強)

篩查是通過簡單、經濟的方法將表面健康但可能有疾病的人群與真正無病的人群區別開來，是一項長期性、周期性、普遍性的工作。因此，篩查技術的選擇要綜合考慮準確性、操作難度、損傷程度和經濟成本等因素，應根據初篩、加強篩查、補充篩查、確定高危人群等不同目的進行篩查技術的選擇。本指南通過系統綜述、核心文獻、既往國內外診療指南等渠道，對我國人群開展肝癌篩查的技術選擇策略進行整合評估分析。

(1)篩查技術：腹部US和血清AFP技術成熟、價格便宜、設備和人員技術要求低，易于在不同醫療條件地區推廣開展，作為常規篩查手段被廣泛采用。肝炎病毒感染者、長期飲酒、肝硬化等高危人群推薦每隔6個月進行1次US或AFP檢查[213]。US易受操作者技術、經驗和受檢者肥胖程度的影響。在US設備或相關經驗有限的地區，AFP檢測可起到早診斷的作用[214]。單獨使用US或AFP進行篩查的靈敏度有限，特別是對于早期腫瘤；薈萃分析表明，US聯合AFP進行篩查的靈敏度顯著高于單獨使用其中一種檢測技術[98,215-216]。此外，作為初篩技術，兩種方法的特異度也受到限制。US結合血流動力學特征僅能判斷長徑>2 cm結節的良惡性，同時妊娠和胃腸道腫瘤等其他生理或病理性原因也會導致血清AFP的升高[217]。因此，對于US發現結節或(和)血清AFP升高，但尚未達到診斷標準的人群，推薦每隔2～3個月進行加強篩查，主要使用影像學篩查技術[216,218]。

(2)進一步診斷：CT和MRI的設備價格高，難以作為初篩技術進行推廣，但對于US和血清AFP篩查異常者是首選的加強篩查方法，特別是增強CT和結合特異性對比劑的增強MRI掃描。在針對肝癌高危人群進行肝癌篩查時，增強MRI優于增強CT；對于長徑>2.0 cm的腫瘤，MRI與CT的靈敏度差異無統計學意義；但MRI結合使用釓塞酸二鈉對早期肝癌(單個結節長徑<2.0 cm)的檢出率要高于增強CT[219-221]。CT與MRI結合核醫學檢測手段(主要指核素顯像檢查)可以提供更為精確和全面的信息，但是由于操作復雜、設備要求高，不適用于高危人群篩查，而更適用于早期診斷。肝癌早期診斷重要的技術手段包括：1)正電子發射計算機斷層掃描(positron emission tomography/computed tomography，PET-CT)：通過單次檢查全面評估腫瘤分期和轉移情況；2)PET-MRI：不僅具有高篩查靈敏度，還可以同時獲得解剖與功能信息。

(3)補充篩查技術：除AFP外的其他血清標志物同樣具有易操作和低損傷的優點，且區分肝癌的能力更強，可作為補充篩查技術。AFP-L3是AFP巖藻糖基化的變異體，主要出現在肝癌患者體內。而慢性肝炎和肝硬化患者體內的主要亞型為AFP-L1，妊娠期人群主要亞型為AFP-L2。因此，使用AFP-L3與AFP的比值為指標可以進一步排除其他造成AFP上調因素的影響[219-221]。多中心研究和薈萃分析顯示，PIVKA-Ⅱ可有效鑒別血清AFP陰性的早期肝癌，可作為AFP的補充檢測技術[222]。日本肝病協會已將PIVKA-Ⅱ和AFP-L3與AFP并列為HCC高危人群的常規早篩標志物[223]。其他肝癌篩查的血清蛋白標志物還包括骨橋蛋白、熱休克蛋白90α、血清鐵蛋白、α-L-巖藻糖苷酶、熱激蛋白等，但是這些分子缺乏肝癌特異度，在其他腫瘤或肝臟疾病狀態中也會升高，因此多用作輔助或補充篩查指標[224]。此外，體循環中新型標志物的液體活檢手段與血清AFP比較也體現出更高的靈敏度和特異度，包括微小核糖核酸(microRNA，miRNA)和循環腫瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)等[225-227]。研究證據表明，綜合使用各類型標志物，建立基于多組學的聯合篩查技術，可提供比US聯合AFP更高的靈敏度和特異度，并有望成為貫穿早期HCC篩查與監測HCC診療全流程的檢測技術，但尚無明確的綜合標志物檢測方案[228-229]。此外，HBV的C2基因型、病毒載量≥104拷貝/mL、A1762T及G1764A雙突變等病毒高危變異均提示肝癌風險增加[230-232]，可用于縮小高危人群范圍，區分篩查強度，但具體標準有待進一步研究確認。

總之，目前我國的主要初篩技術仍選擇US和血清AFP檢測，對于發現結節(特別是長徑<2.0 cm)和不明原因AFP升高的人群，需進行CT或MRI增強掃描篩查。其余證明有良好篩查價值的血清或ctDNA可作為補充篩查技術，但尚不能完全替代血清AFP檢測。

問題12：肝癌篩查技術的有效性

目前針對肝癌篩查準確性較好的技術有US以及US聯合AFP檢測，US和AFP檢測聯合應用對所有階段及早期HCC的靈敏度分別為97%和63%，其余新型標志物及聯合方案有待進一步檢驗(證據質量：高；推薦強度：高)。

篩查技術的準確性，也稱為真實性，是指研究結果與客觀事實保持一致的程度。準確性最重要的常用基礎評價指標包括靈敏度和特異度。提高篩查技術準確性的途徑既包括開發新的具有更高預測價值的單一標志物，也包括利用既有技術設計組合篩查方案。本章節通過各大數據庫(PubMed、中國知網、萬方知識服務平臺、維普資訊網等文獻庫)、實驗性研究、指南、系統綜述和薈萃分析的證據進行分析，對各篩查技術的準確性進行評估。

(1)單一篩查技術的準確性

目前針對肝癌的單一篩查技術有US、AFP、CT、MRI以及一些新型的分子標志物，如血清標志物DCP(又稱PIVKA-Ⅱ)、DNA基因或其突變標記(TP53、DNA甲基化以及HBV基因組A1762T及G1764A雙突變和前S區突變等HBV進化特征)以及非編碼RNA等。

1)腹部US：腹部US是《美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)肝膽腫瘤臨床實踐指南》和《原發性肝癌的分層篩查與監測指南(2020版)》的首選篩查技術。腹部US對于早期HCC(單個結節長徑<5 cm 或2～3個結節且每個結節長徑<3 cm)的靈敏度在不同研究中差異較大，在28%～89%的范圍內浮動。綜合各國數據的Meta分析顯示，腹部US對于所有階段HCC的整體靈敏度為84%，而對早期HCC的整體靈敏度僅為47%。使用造影劑可以進一步提高US診斷的靈敏度。比如，與傳統腹部US比較，使用Kupffer對比增強US在HCV感染相關的肝硬化患者中進行原發性肝癌的篩查，其靈敏度可從65.4%提高至100%[215]。

2)AFP檢測：血清AFP水平與肝癌病灶大小及血管侵襲程度有關，對早期肝功能正常及無血管侵襲的肝癌患者靈敏度較低，該項技術的靈敏度為39%～65%，特異度為76%～94%[233-235]。但是，血清AFP的影響因素眾多，不僅受到疾病和妊娠等其他生理或病理因素的影響，也直接與肝癌腫瘤體積相關。特別是臨床上有30%～40%的肝癌患者屬于AFP陰性，因此存在一定的誤診率和漏診率。在腫瘤長徑<3 cm和>3 cm的肝癌患者中，AFP的檢測靈敏度分別為25%和52%?？梢姡瑢τ谠缙诟伟┑撵`敏度較低是限制AFP單一指標篩查價值的主要因素。

3)CT和MRI：現有研究顯示，CT診斷肝癌的靈敏度為60%～75%，特異度為90%；CT和MRI對腫瘤長徑<2 cm的患者，其靈敏度約為48%，腫瘤長徑≥2 cm患者的可達到92%[236]。MRI具有較強的軟組織分辨力，現已成為腫瘤早期診斷、術前評價及術后復發等方面的首選檢查方法。利用MRI可以進行多方位、多參數成像，便于顯示體內解剖結構和病變的空間位置及其相互關系，除可顯示形態變化外，還能進行功能成像和生化代謝分析，能在分子水平上反映病理情況。美國肝病研究協會綜合分析8項臨床研究，結果顯示，在使用釓塞酸二鈉增強劑的情況下，MRI對各階段肝癌的整體篩查靈敏度為87%，特異度可達94%，且對長徑<1 cm的肝癌篩查能力優于增強CT[108]。

4)血清蛋白標志物：DCP(PIVKA-Ⅱ)與傳統AFP檢測比較具有更高的敏感度(分別為54%和42%)、特異度(分別為86%和83%)和陰性預測值(分別為80%和76%)[237]。因此，DCP(PIVKA-Ⅱ)在部分國家和地區如日本、韓國及印度被批準作為HCC的有效標志物[237]。根據我國多中心隊列研究數據，以37.5 mAU/mL為界值時，DCP(PIVKA-Ⅱ)可以有效地從HBV慢性感染者中檢出HCC患者，靈敏度和特異度分別為91.78%和96.30%[238]。磷脂?；嫉鞍拙厶?(glypican 3，GPC-3)是一種存在于細胞膜表面的硫酸乙酰肝素糖蛋白，有研究顯示，GPC-3檢測肝癌的靈敏度為36%～65%，特異度為65%～100%，尤其對小肝癌的檢測方面靈敏度優于AFP[239]。

5)新型分子標志物：新型分子標志物如HBV突變、ctDNA、腫瘤相關甲基化、非編碼RNA等。HBV高危突變種類較多，集中在BCP區和preS區，典型的高危突變有BCP區A1762T及G1764A雙突變，其靈敏度和特異度分別為80.0%和71.6%；preS區的C3116T，其靈敏度和特異度分別為65.4%和74.4%[240-241]。非編碼RNA，包括miRNA和circRNA，在體內具有較高的穩定性，因此有作為血清學標志的潛力。如miR-130b、miR-150和miR-182的靈敏度和特異度均達80%以上，進行血液檢測同時配合影像學檢查，還能顯著提高對包括<2 cm小肝癌在內的各種臨床分型肝癌的診斷效能，以此降低漏診率和誤診率[12]。circ_104075肝癌檢測的靈敏度為96.0%，特異度為98.3%，也有可能作為HCC新的診斷生物標志物[242]。雖然新型標志物在單一研究中均體現出較高的準確性，但仍有待進一步大規模、多中心研究的確定。

(2)聯合篩查技術的準確性：多種常規篩查技術聯合、常規篩查技術與新篩查指標聯合以及常規篩查技術與特定病因的特異性篩查技術聯合是進一步提高篩查準確性和實現關口前移的有效策略。最基本的常規聯合篩查技術是腹部US聯合AFP檢測[243]，不僅保留了簡便易行的優點，而且提高了靈敏度，是眾多指南推薦的首選篩選技術，其對于所有階段HCC檢測的靈敏度可高達97%，對于早期HCC的靈敏度為63%，均優于單獨使用腹部US。但是腹部US聯合AFP檢測特異度低于單獨使用腹部US，對于早期HCC，單獨使用腹部US和US聯合AFP檢測HCC的特異度分別為92%和84%[216]。此外，新型標志物可以聯合組成檢測標簽，進一步提高準確性。基于新型標志物的聯合篩查的準確性與傳統篩查技術比較，目前尚未具備太大的優勢，如由7種miRNA(miR-122、miR-192、miR-21、miR-233、miR-26a、miR-27a和miR-801)組成的HCC篩查試劑，其靈敏度和特異度可分別達到68.6%和90.1%[227]。部分基因組學研究顯示了一系列對惡性腫瘤發生有重要作用的體細胞變異或表觀遺傳修飾事件，但是其重復性較低[225]。為克服這一局限，也可以采用多種標志物聯合篩查的方法。一項納入3793例無癥狀HBV攜帶者的前瞻性隊列研究顯示，與腹部US和AFP常規篩查比較，聯合檢測外周血液ctDNA突變、HBV整合、AFP和DCP可以提高HCC檢出率[225]。在331例驗證隊列中，外周血液細胞游離DNA和蛋白標志物聯合檢測篩查早期HCC的靈敏度和特異度分別高達100%和94%[225]。一項基于ctDNA分子標簽以測序的手段進行檢測，在訓練隊列中的靈敏度和特異度分別為89.6%和78.9%，在驗證隊列中的靈敏度和特異度分別為82.7%和76.4%[244]。在同樣人群中，基于ctDNA分子標簽以測序的手段檢測結果優于AFP篩查(AFP篩查的靈敏度和特異度分別為44.8%和76.1%)[244]。此外，通過進一步整合篩查技術，使用臨床信息、傳統指標以及新型標志物組建篩查模型，同樣可顯著提高篩查準確性，但是也局限于單一研究。

各篩查技術的準確性與肝臟腫瘤大小、位置以及操作員的技術經驗等相關，目前針對肝癌篩查準確性較好的單一篩查技術有腹部US，其靈敏度為80%～90%，特異度為85%～95%，也是2021美國《NCCN肝膽腫瘤臨床實踐指南(V2)版》[233]和《原發性肝癌的分層篩查與監測指南(2020版)》[12]的首選篩查技術。聯合篩查技術有AFP聯合腹部US，靈敏度和特異度分別可高達85%～95%和80%～95%，是眾多指南推薦的首選篩選技術，如《原發性肝癌診療規范(2019年版)》。各篩查技術雖然準確性不一，但在面對不同人群時有著不同的選擇，在全人群中，US是一個準確性好且經濟可行的簡便篩查技術；而在高危人群中，可以進一步選擇特異度較高的CT和MRI或聯合篩查技術如AFP聯合腹部US等?？傊?，針對肝癌聯合篩查技術的準確性優于單一篩查技術，其余新型標志物以及新型聯合檢測方案仍有待進一步大規模、多中心研究的檢驗。

(3)肝癌篩查方案對死亡率的影響：有限的幾項中有死亡率指標的報道，幾乎均是針對肝癌高風險人群進行連續監測，在接受監測和未接受監測人群之間比較，并非一般意義上的基于普通人群的篩查效果(更多信息見肝癌監測方案的有效性)。文獻檢索顯示，我國僅有1篇研究報道了嚴格意義上的肝癌人群篩查死亡率效果，該研究來自廣東省中山市，基線為35～64歲的17 966人提供HBsAg檢測，陽性者(2848人)每隔6個月進行US和AFP檢測，以未接受肝癌篩查的50 544名入組居民作為對照，從篩查開始隨訪約5輪共4年后未觀察到有統計學意義的肝癌死亡率改變，干預組和非干預組患者的死亡率分別為44.9/10萬和36.2/10萬(RR=1.04，95%CI：0.68～1.58)[194]。換言之，該研究的效果評價同時包含了對一般適齡人群的篩查(HBsAg檢測)和進一步對高風險人群(HBsAg陽性者)的連續監測(每6個月1次的US和AFP檢測)，屬于篩查和監測綜合效果的體現；雖然隨訪時間不長，但已屬我國在肝癌篩查效果評價領域少有的證據。

問題13：肝癌篩查技術的安全性

目前關于肝癌篩查安全性的研究較少，有待進一步評價(證據質量：低；推薦強度：弱)。

系統梳理現有證據，目前僅有2項病例系列研究[98,245]和1項RCT研究[144]報道了肝癌篩查的安全性結局，RCT研究報道了篩查組的安全性結局，未對非篩查組的安全性結局進行報道。3項研究均評價了在肝硬化人群中進行肝癌篩查的安全性，這些患者隨訪期間至少進行1次AFP或US篩查，隨訪2年或3年后，對篩查過程中因假陽性或篩查結果不確定而進一步通過CT、MRI、肝臟活檢等確診過程中遭受一定生理傷害的發生率進行統計。對3項研究進行Meta分析結果顯示，共納入2293例肝硬化患者，生理傷害發生率為21%(95%CI：8%～33%)，各研究之間存在很大異質性(I2=98.5%)[98,144,245]。3項研究的篩查人群、篩查措施、篩查間隔等相同，所以僅以研究國家為分組因素進行亞組分析，異質性顯著降低。美國的2個病例系列研究中，其亞組的生理傷害發生率為26%(95%CI：24%～29%，I2=0)[98,245]，澳大利亞RCT研究中，生理傷害發生率為9%(95%CI：6%～11%)[144]。提示不同國家可能由于篩查技術、診斷技術等的差異而導致生理傷害發生率不同。未發現來自我國的研究評價了肝癌篩查的安全性結局。

問題14：肝癌篩查在我國人群中的經濟性

我國人群開展肝癌篩查的經濟學證據仍有限，初步提示AFP或HBsAg檢測初篩評估出高風險人群后再行US可能具有成本效果，但整體經濟性待進一步明確(證據質量：低；推薦強度：中)。

本指南通過檢索PubMed、Ovid、Embase、Web of Science、Scopus、中國知網、萬方知識服務平臺、維普資訊網、中國生物醫學文獻數據庫，搜集肝癌篩查技術衛生經濟學評價研究文獻，同時追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻，開展系統評價，共納入了4項肝癌篩查技術衛生經濟學評價研究，均為國內研究。經過系統評價，最終納入4篇[246-249]針對中國一般人群肝癌篩查技術的衛生經濟學研究。有2項[247-248]采用US聯合AFP檢測進行篩查的研究。1項2016年杭州市研究結果顯示，每篩出1例陽性者成本為84 078.55元，成本效用比為每獲得1個質量調整壽命年花費6 347.95元[247]。2012年金昌市研究顯示，每篩出1例可疑肝癌成本為30 211.53元，每篩出1例肝癌癌前病變成本為43 944.04元[248]。有2項[246,249]初篩評估出高危人群后再行US的研究。2012年中山市研究采用ELISA法檢測HBsAg作初篩，然后對陽性人群進一步檢測AFP及US，結果顯示，每篩查1例陽性者成本為43 824.99元；每檢出1例肝癌的成本為80 345.81元[246]。2016年我國臺灣地區學者運用馬爾可夫模型對肝癌高發區人群分別模擬兩階段篩查[利用生物標志物HBsAg、抗HCV抗體、天冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)和AFP初篩，再對初篩后的高危人群進行1年1次的US篩查]和全人群大規模1年1次的US篩查，結果顯示，與不篩查比較，兩種篩查技術每增加1個質量調整壽命年的成本分別為49 733美元和39 825美元，兩種篩查技術的增量成本效果比均高于臺灣人均國民生產總值的2倍(33 000美元)；與兩階段篩查比較，大規模US篩查更具成本效果，尤其是初始篩查年齡為50歲，2年1次的方案[249]。綜上，目前我國一般人群肝癌篩查的經濟學證據很有限，還需要相關的衛生技術經濟學評價研究證據，才能得出較為肯定的結論。

問題15：肝癌篩查在我國人群的可獲得性

我國人群肝癌篩查的可獲得性整體較低，主要體現在篩查覆蓋率；篩查參與率存在項目人群間差異且影響因素證據有限，主觀接受度尚可提示潛在客觀需求(證據質量：中；推薦強度：弱)。

參照IARC對惡性腫瘤篩查可獲得性評價涉及的具體內容和指標[101-102]，包括當地相關政策方案、覆蓋率、篩查參與率及影響因素、接受度、公平性等，通過系統綜述方法，結合核心文獻或論著、官網、方案報告等渠道，對我國人群肝癌篩查及監測相關指標進行系統整合評估[11]。文獻檢索最終納入的報道多為地方性肝癌篩查參與率分析，更多信息來自其他渠道。結果提示，中央財政支持的3項國家級重大公共衛生服務項目(農村癌癥早診早治項目、淮河流域癌癥早診早治項目、城市癌癥早診早治項目)均在特定地區和年齡段有針對一般風險人群的肝癌篩查方案推薦及實踐評價[4-10](表8)。篩查覆蓋率主要指肝癌篩查(若為串聯篩查方案，則指初篩)的人群覆蓋率，需明確接受初篩的人數及對應年齡段人口數；上述3項國家級重大公共衛生服務項目提供的組織性篩查在全國2019年35～74歲人群中的覆蓋率據估計約為0.09%[11]；針對肝癌的個體機會性篩查和單位組織體檢等運行形式暫無信息支持。本指南所提及的篩查參與率特指實際參加復篩人數占初篩陽性人數的百分比，在部分研究報告中表示為依從率。分析顯示，因項目模式不同，整體篩查參與率(參加復篩人數÷初篩陽性人數×100%)為37.5%～62.3%，系統文獻僅納入1篇影響因素報道。全國大樣本分析提示，城市肝癌高危人群對AFP檢測聯合US篩查的主觀接受度為99.3%[250-251]。系統文獻未檢出公平性相關報道。更多方法學、納入文獻及分析結果見詳細報道[11]?？傊?，與我國其他常見惡性腫瘤比較，肝癌篩查技術服務目前的可獲得性整體較低，主要體現在人群覆蓋率，可能與肝癌篩查效果的局限性有關，也尚無大規模機會性篩查開展。篩查率存在項目和人群差異，需要更多相關影響因素研究，較高的主觀接受度提示潛在的客觀需求。

表8 我國人群現行主要肝癌篩查與監測方案推薦Table 8 Current recommended strategies for liver cancer screening and surveillance in populations in China

3.6 監測方案

推薦意見：綜合肝癌高風險人群監測的有效性、安全性、可及性和經濟性等多維度證據，推薦在我國人群中使用US聯合AFP檢測作為監測技術，監測間隔12個月，其中對慢性肝病(包括肝硬化、慢性肝炎等)患者推薦監測間隔為6個月。

問題16：肝癌常用監測方案

US、US聯合AFP檢測為目前常用的肝癌監測技術，對于高風險人群的監測間隔證據較少；其中慢性肝病(包括肝硬化、慢性肝炎等)患者評價監測間隔有6個月、12個月及以上，其中以6個月多見；CT(特別是增強CT)或MRI監測間隔可適當延長(證據質量：中；推薦強度：弱)。

(1)監測目標人群：系統梳理關于肝癌監測有效性的文獻，僅有4篇RCT研究[141-144]和52篇隊列研究[136,145,147,150-151,153,155-156,158,160-163,167-168,170-171,173-174,176-189,191-195,

197-200,202-209,211-212]比較了監測與非監測的肝癌死亡率、肝癌患者1、3、5年生存率、中位生存時間、早期肝癌檢出率。目前的肝癌監測只針對乙型肝炎、丙型肝炎、肝硬化、慢性肝炎、慢性肝病等肝癌高危人群進行監測。不同肝癌高危人群中，分別對比監測效果，未發現差異有統計學意義。綜上，目前證據提示對乙型肝炎、丙型肝炎、慢性肝炎、肝硬化、慢性肝病患者進行肝癌監測有一定的檢測效果。其中有3篇RCT研究來自我國，篩查人群均為乙型肝炎人群，均顯示篩查組患者肝癌1、3、5年生存率高于非篩查組，且篩查組肝癌死亡率低于非篩查組[141-143]。

(2)不同監測間隔比較：系統梳理現有證據，共有8篇文獻比較了不同監測間隔的監測效果，包括2篇RCT研究[252-253]和6篇隊列研究[254-259]，監測措施均為US。RCT研究分別比較了3個月和6個月監測間隔以及4個月和12個月的監測間隔；6篇隊列研究中，5篇隊列研究[254-255,257-259]比較了6個月和12個月監測間隔的監測效果，1篇隊列研究[256]比較了≤12個月和>12個月監測間隔的監測效果。文獻發表時間為2002年—2020年，研究主要來自歐洲。按監測人群分類，監測人群為肝硬化的文獻占66.7%，慢性肝病(包括肝硬化、慢性肝炎)占22.2%，慢性肝炎(各種原因引起的慢性肝炎患者)占11.1%。按Child-Pugh C級比例分類，Child-Pugh C級比例<10%的文獻占44.4%，Child-Pugh C級比例≥10%的占22.2%。男性比例為35.9%～79.26%，平均年齡為37～68歲。1)3個月監測間隔和6個月監測間隔：2011年發表的RCT研究比較了在法國肝硬化人群中進行3個月1次的US監測和6個月1次的US監測的有效性。3個月組納入640例肝硬化患者，6個月組納入680例肝硬化患者，隨訪5年后，3個月組確診53例肝癌，6個月組確診70例肝癌，結果顯示，兩組之間的早期肝癌檢出率(RR=1.18，95%CI：0.97～1.42)和肝癌死亡率(RR=0.87，95%CI：0.65～1.18)差異均無統計學意義[252]。此外，來自我國臺灣地區的1項RCT研究[253]比較了4個月和12個月監測間隔的效果，納入人群為40歲以上，血小板計數≤150×109/L，HBsAg陽性或HCV抗體陽性，兩組人群分別為387和357人，4年隨訪結果表明，4個月組和12個月組生存率(分別為61.5%和38.5%)差異無統計學意義(P=0.399)。2)6個月監測間隔和12個月監測間隔：共有5個回顧性隊列研究[254-255,257-259]比較了6個月1次的US監測(20 210例肝癌患者)和12個月1次的US監測(6123例肝癌患者)的有效性結局。本指南Meta分析結果顯示，6個月組早期肝癌檢出率顯著高于12個月組(RR=1.17，95%CI：1.08～1.26，I2=0)，5年生存率也顯著高于12個月組(RR=1.39，95%CI：1.07～1.82，I2=63.8%)，中位生存時間顯著長于12個月組(MSR=1.30，95%CI：1.28～1.31，I2=0)；6個月監測間隔的監測效果優于12個月的監測間隔，提示6個月可能為使用US進行肝癌監測的最佳監測間隔。來自我國的隊列研究[254]比較了在慢性肝病患者中使用6個月1次的US監測和12個月1次的US監測早期肝癌檢出率，結果顯示，6個月間隔組的早期肝癌檢出率高于12個月間隔組。3)≤12個月監測間隔和>12個月監測間隔：國外學者在2015年發表的1項隊列研究[256]比較了在加拿大肝硬化人群中進行≤12個月1次的US監測(97例肝癌患者)和>12個月1次US監測(38例肝癌患者)的有效性，文章中未提供監測人數，結果顯示，≤12個月組早期肝癌比例高于>12個月組(RR=1.53，95%CI：1.26～1.87)。

(3)不同監測措施比較：僅有3篇RCT研究[217,260-261]和2篇隊列研究[262-263]對不同監測措施的有效性和安全性進行了比較，研究對象分別來自美國、韓國、日本。由于納入文獻少，不同的文獻比較了不同的監測措施，無法進行合并，所以僅進行描述分析。結果如表9所示，來自美國的RCT研究對肝硬化人群進行6個月1次US監測和12個月1次CT監測，兩組間肝癌死亡率和早期肝癌檢出率差異無統計學意義[260]。來自韓國的RCT研究對肝硬化人群進行6個月1次US監測和6個月1次MRI監測，US監測組的早期肝癌檢出率低于MRI組，但未報到肝癌死亡率以及其他結局[261]。日本的RCT研究對肝硬化人群進行4個月1次超聲造影(contrast-enhanced US，CEUS)和4個月1次B型US監測，CEUS監測組的早期肝癌檢出率略高于B型US組，但未報到肝癌死亡率以及其他結局[217]。來自韓國的2項隊列研究分別對肝硬化、乙型肝炎人群進行6個月1次US和6個月1次US聯合12個月1次CT監測，聯合US和CT監測組的早期肝癌檢出率高于US組，但未報道肝癌死亡率以及其他結局[262-263]。

問題17：肝癌監測方案的有效性

采用US或US聯合AFP檢測，以每6個月或6～12個月為間隔的肝癌監測方案，能提高肝癌高風險人群的早期肝癌檢出率和生存率，可能會降低肝癌死亡率，證據有限待進一步評價(證據質量：中；推薦強度：弱)。

共有4篇RCT研究[141-144]和52篇隊列研究[136,145,147,150-151,153,155-156,158,160-163,167-168,170-171,173-174,176-189,191-195,197-200,202-209,211-212]比較了肝癌監測與非監測的有效性結局，有效結局包括早期肝癌檢出率、肝癌患者1、3、5年生存率和中位生存時間、肝癌死亡率。其中4篇RCT研究[141-143,194]和4篇隊列研究[195,203-204,212]比較了我國監測人群和非監測人群的有效性。文獻發表時間為1990年—2021年，研究國家和地區主要以美國、歐洲為主，監測措施有單獨用US監測、AFP和US聯合監測、用AFP或US監測；監測間隔以6個月為主；目前的研究只對乙型肝炎、丙型肝炎、肝硬化、慢性肝炎、慢性肝病等肝癌高危人群進行監測。僅有20.7%的文獻調整了領先時間偏倚。按Child-Pugh C級所占比例分類，Child-Pugh C級比例<10%文獻的占14.3%，Child-Pugh C級比例≥10%的占10.9%，57.8%的文獻未提供肝功能分級情況；監測人群男性占比為25.5%～100%，平均年齡為41.2～80.2歲。

(1)早期肝癌檢出率：共有4項RCT研究[141-144]和37項隊列研究[145,147,149-151,153,155-156,158,160-163,167-168,170-171,173-174,176-189,191-194]比較了監測和非監測組的早期肝癌檢出率?；诩{入RCT研究的Meta分析結果顯示，與非監測組比較，監測組早期肝癌檢出率高于非監測組(RR=2.39，95%CI：1.58～3.61，I2=57.2%)。隊列研究的Meta分析結果顯示，監測組患者的早期肝癌檢出率高于非監測組(RR=2.28，95%CI：2.08～2.49，I2=81.5%)。RCT研究和隊列研究均顯示，監測組肝癌患者的早期肝癌檢出率高于非監測組，納入的研究之間存在較大的異質性。3項RCT研究[141-143](來自我國)比較了接受監測和非監測的乙型肝炎人群中早期肝癌檢出率，合并的Meta分析結果顯示，監測組早期肝癌檢出率高于非監測組(RR=2.66，95%CI：1.77～4.06，I2=50.0%)。

表9 不同肝癌監測方案的早期肝癌檢出率效果Table 9 Comparison of the early detection rate of liver cancer among different surveillance strategies

(2)生存率

1)1年生存率：共有4項RCT研究[141-144]和17項隊列研究[150,153,168,180-181,185-188,191,195,197-200,202-203]比較了監測和非監測組肝癌患者的1年生存率。RCT研究的Meta分析結果顯示，與非監測組比較，監測組肝癌患者1年生存率高于非監測組(RR=1.72，95%CI：1.13～2.61，I2=72.5%)。隊列研究的Meta分析結果顯示，監測組肝癌患者1年生存率高于非監測組(RR=1.43，95%CI：1.32～1.55，I2=57.3%)。RCT研究和隊列研究均顯示，監測組肝癌患者1年生存率高于非監測組，研究之間存在一定異質性。3項RCT研究[141-143](來自我國)對乙型肝炎人群進行了監測，Meta分析結果顯示，監測組肝癌患者1年生存率高于非監測組(RR=2.01，95%CI：1.54～2.62，I2=0)。2篇隊列研究(來自我國)分別比較了乙型肝炎(RR=1.59，95%CI：1.26～2.10)、慢性肝炎患者(RR=1.88，95%CI：1.52～2.31)監測和非監測的1年生存率，結果均顯示，監測組患者1年生存率高于非監測組[195,203]。

2)3年生存率：共有3項RCT研究[141-143]和24項隊列研究[145,150,153,162-163,168,174,176,178,180-182,185-186,188-189,191,195,198-199,202,204-206]比較了監測和非監測組肝癌患者3年生存率。3項RCT研究均來自我國，RCT研究的Meta分析結果顯示，與非監測組比較，監測組肝癌患者3年生存率高于非監測組(RR=2.86，95%CI：1.78～4.58，I2=10.1%)。隊列研究的Meta分析結果顯示，監測組肝癌患者3年生存率高于非監測組(RR=1.58，95%CI：1.42～1.77，I2=71.4%)。RCT研究和隊列研究均顯示，監測組肝癌患者3年生存率高于非監測組。有2篇隊列研究[195,204](來自我國)分別比較了乙型肝炎(RR=2.49，95%CI：1.60～3.90)、慢性肝炎(RR=1.73，95%CI：1.39～2.16)監測和非監測肝癌患者的3年生存率，結果均顯示，監測組3年生存率高于非監測組。但納入的RCT研究僅3篇，隊列研究之間存在較大的異質性。

3)5年生存率：共有3項RCT研究[141-143]和11項隊列研究[145,168,171,178,180-181,185-186,195,198,202]比較了監測和非監測組的肝癌患者的5年生存率。3項RCT研究均來自我國，RCT研究的Meta分析結果顯示，與非監測組比較，監測組肝癌患者5年生存率高于非監測組(RR=2.76，95%CI：1.37～5.54，I2=28.3%)。隊列研究的Meta分析結果顯示，監測組肝癌患者5年生存率高于非監測組(RR=1.62，95%CI：1.46～1.80，I2=18.2%)。RCT研究和隊列研究均顯示，監測組肝癌患者5年生存率高于非監測組，納入的研究之間異質性較小。

4)中位生存時間：18項隊列研究[136,147,153,158,178,180,183-185,188,

199-200,202-203,207-210]比較了接受監測組和非監測組患者的中位生存時間。采用MSR效應量進行中位生存時間的Meta分析，結果顯示，監測組肝癌患者中位生存時間長于非監測組(MSR=2.77，95%CI：1.84～2.81，I2=98.7%)。由于各研究間異質性比較大，所以采用定性描述的方法對監測組和非監測組肝癌患者中位生存時間進行總結，結果顯示，各個研究監測組與非監測組的MSR均>1，提示雖然各研究之間存在很大的異質性，但監測組肝癌患者的中位生存時間長于非監測組。未發現來自我國的研究比較了監測和非監測組肝癌患者的中位生存時間。

(3) 肝癌死亡率：來自中國人群的有關肝癌監測死亡率下降效果的證據有限，僅檢出2項RCT研究[142-143]和3項隊列研究[194,204,212]。然而，證據級別較高的2項RCT研究結果不一致，1項評價了每6個月1次的AFP監測方案并隨訪7年，但結果提示兩組人群死亡率相似且差異無統計學意義(RR=0.83，95%CI：0.68～1.03)[142]；另1項提示每6個月1次的US聯合AFP的監測方案(隨訪5年)可使肝癌死亡率降低37%(RR=0.63，95%CI：0.41～0.98)[143]。另外3項隊列研究中，1項來自廣東省中山市的研究是基線使用HBsAg檢測，對陽性者每隔6個月行AFP檢測和US，與通過腫瘤登記匹配完全無干預的人群比較，隨訪4年后未觀察到有統計學意義的肝癌死亡率改變(RR=1.04，95%CI：0.68～1.58)[194]；另外2項研究來自我國臺灣地區，采用US對系列血清標志物等指標判斷為高風險的個體進行US監測，其中隨訪7年研究顯示，兩組間差異無統計學意義(RR=0.59，95%CI：0.29～1.20)[204,212]；隨訪3年但樣本量更大的研究顯示，US監測可降低31%的肝癌死亡率(RR=0.69，95%CI：0.56～0.84)[212]，詳見表10。此外，一項美國RCT研究在肝硬化患者中比較了每6個月1次的US和每年1次的CT監測方案，但兩組肝癌死亡率的下降差異無統計學意義(P=0.46)[260]。因關于肝癌死亡率的原始研究較少，未進一步進行亞組分析、敏感性分析、發表偏倚分析等。

表10 我國人群中開展的肝癌監測效果評價：以肝癌死亡率為指標Table 10 Effectiveness of liver cancer surveillance in the Chinese population: taking mortality rate of liver cancer as an indicator

問題18：肝癌高風險人群監測在我國的可獲得性

國家級早診項目針對肝癌高危個體的監測方案有明確推薦，當前肝癌監測依從率整體不高且差異大，可獲得性證據整體仍有限(證據質量：中；推薦強度：弱)。

本指南采用與肝癌篩查可獲得性同樣的文獻檢索和信息分析方法[11]，參照IARC對癌癥監測可獲得性評價涉及的當地相關政策方案、監測依從率及影響因素、接受度、公平性等系列指標進行證據整合。系統文獻檢索最終納入6篇期刊論文[142,264-268]，均為地方性肝癌監測依從率報道，更多信息來自其他渠道。與肝癌篩查可獲得性類似，中央財政轉移支付支持的3項癌癥早診早治項目均針對篩查發現不同高風險人群有明確的監測方案推薦。監測依從率一般指實際按推薦方案接受監測的高危個體人數占應監測人數的百分比，其在納入6項研究的中位數[M(Q1,Q3)]為26.9%(23.5%，41.0%)，最小值和最大值分別為16.5%和54.2%。農村癌癥早診早治項目、淮河流域癌癥早診早治項目、城市癌癥早診早治項目這三大國家重大公共衛生服務項目未見監測依從率及影響因素報道；上述6篇中僅1篇報道了影響因素，結果提示，醫務人員督促對監測依從率有顯著影響[266]。影響肝癌監測效果的后續重要環節是肝癌治療率，特指實際治療例數占應治療例數的百分比。文獻研究提示，僅農村癌癥早診早治項目常規分析報道肝癌治療率，經過篩查監測發現并進一步診斷的肝癌患者治療率在90%以上[269]。系統綜述未檢出肝癌監測接受度和公平性相關文獻。更多肝癌監測可獲得性分析方法結果見詳細報道[11]。綜上，目前我國主要公共衛生服務項目的肝癌早診早治方案中均有具體高危個體監測方案推薦，散在報道提示監測依從率整體不高且研究間差異大，治療率較高，但整體相關細化指標報道信息非常有限。

問題19：肝癌高風險人群監測在我國的經濟性

我國肝癌高風險人群監測的經濟學評價中，以每6個月或每年1次的US聯合AFP檢測方案最常見，該方案與不監測比較可能具有成本效果(證據質量：中；推薦強度：強)。

本指南通過檢索PubMed、Ovid、Embase、Web of Science、中國知網、萬方知識服務平臺、維普資訊網、中國生物醫學文獻數據庫，查詢肝癌高危人群監測策略的經濟學評價研究文獻，同時追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻，開展系統評價。文獻檢索顯示，5項國內研究[270-274]涉及慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染者監測方案的經濟學評價。張博恒和楊秉輝[270]從衛生決策者角度進行成本效果分析，結果顯示，每半年1次US聯合AFP監測與不監測相比的增量成本效果比為1775元(小于1993年—1997年人均國內生產總值)，具有高的成本效果。邱永莉等[271]研究顯示，發現1例肝癌的總成本、間接成本和直接成本分別為575 077、544 556和30 521元。中國臺灣地區的一項研究從當地政府角度進行了成本效果和成本效用分析，研究結果顯示，與不監測比較，對慢性HBV或HCV攜帶者進行每半年1次生化檢測聯合US監測方案具有成本效果[273]。中國香港的一項研究表明，與不監測比較，對慢性HBV攜帶者進行AFP、US或AFP聯合US等監測方案均具有成本效果[272]。中國臺灣地區的一項研究從醫療保險角度進行成本效果分析，研究結果顯示，與不監測比較，對慢性HBV攜帶者每年1次US監測也具有成本效果[274-275]。兩項國內研究涉及肝硬化患者監測方案的經濟學評價[274]。陳琪萍等[275]將每半年1次MRI結合使用釓塞酸二鈉監測與每半年1次US監測進行比較，結果顯示對于肝硬化患者，每半年1次US監測優于每半年1次MRI監測，且靈敏度分析結果顯示當肝癌發病率達到17.8%時，MRI監測和US監測的成本-效果比才趨于相同。我國臺灣地區的研究也顯示，對肝硬化患者每3個月1次US監測相較于慢性HBV攜帶者每年1次US監測更具有成本效果[274]。國外研究顯示，對于慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染者，與不監測比較，每半年1次AFP聯合US監測具有成本效果[276-280]。與每半年1次US監測比較，對慢性乙型肝炎患者每半年1次AFP聯合US監測更具有成本效果[281-282]。對于肝硬化患者，與不監測比較，每半年1次AFP聯合US監測[283-285]和每半年1次US監測[286-288]均具有成本效果。一項美國研究表明，對肝硬化患者每半年1次AFP聯合US監測優于每半年1次US監測[289]。一項韓國研究表明，對肝硬化患者每半年1次MRI監測可能比每半年1次US監測更具有成本效果[290]，但也有相反研究結果的報道[283,291]。

3.7 實施相關情況

問題20：我國肝癌篩查模式及實施機構

我國現行涉及肝癌篩查的國家公共衛生服務項目均為人群組織性篩查，面向特定范圍和(或)區域的適齡社區居民，由中央財政支持。

我國現行的三大國家級重大公共衛生服務項目(農村癌癥早診早治項目、淮河流域癌癥早診早治項目和城市癌癥早診早治項目)均為人群組織性篩查且均包括肝癌篩查，面向特定范圍和(或)區域的適齡社區居民，由中央財政經費持續支持，主管單位為國家衛生健康委員會，國家級技術管理單位分別為國家癌癥中心、中國醫學科學院腫瘤醫院(淮河流域癌癥早診早治項目和城市癌癥早診早治項目)、中國癌癥基金會(農村癌癥早診早治項目)，具體實施單位為各省、直轄市、自治區的省市區縣組織網絡，各項目現場間會有差異(如具體管理和技術指導單位有地方腫瘤醫院也有地方疾控中心)。三大公共衛生服務項目每年有一定的篩查任務量(為考核項目完成度的首要指標)，包括首次參加項目者以及前期篩查異常需監測或隨訪者，隨著項目推進，隨訪者數量整體逐年增加。國家癌癥中心組織編寫、2021年出版的《中國人群癌癥篩查工作指導手冊》主要就城市癌癥早診早治項目情況介紹了篩查組織、人群隨訪、數據樣本管理等詳情[10]。淮河流域癌癥早診早治項目和農村癌癥早診早治項目的公開信息有限。文獻檢索未檢出針對肝癌的全國性機會性篩查等其他模式報道，但其他更成熟的篩查癌種為肝癌模式發展提供了參考，如子宮頸癌和乳腺癌被納入國家基本公共衛生服務項目，上消化道癌正在推行的機會性篩查等，預期將在人群覆蓋率、籌資模式、機構參與多樣性、組織動員靈活性等方面產生不同效果。

問題21：肝癌篩查及監測質量控制

(A)肝臟US應由有經驗、培訓合格的主治及以上醫師進行操作(證據質量：中；推薦等級：強)；

(B)應采用標準切面對全肝進行規范掃查(證據質量：中；推薦等級：強)；

(C)血液標本采集后應盡快分離血清或血漿上機檢測；不能立刻檢測的應置2～8℃冰箱冷藏(<24h)；不能24h內檢測的標本應存于-20℃冰箱；需長期貯存的標本應置于-70℃冰箱(證據質量：中； 推薦強度：中)；

(D)實驗室應建立質量控制策略及規則，定期參加省級及以上部門組織的室間質量評價；室內質控至少應包括陰性(低值)和陽性[低值陽性和(或)高值陽性]兩個水平的質控物(證據質量：中；推薦強度：中)；

(E)實驗檢測人員應具有相應專業資質，接受過培訓，熟練掌握檢測流程。實驗檢測設備定期校準，由專人做好維護和保養(證據質量：低；推薦強度：中)。

(1)US：US具有操作者高度依賴性。有研究通過對專科放射醫師、非放射醫師、非醫師執業者留存的肝臟US圖像質量進行評估，結果顯示，失敗率分別為6.4%、20.8%和21.4%；?？品派溽t師留存的圖像質量明顯優于非放射醫師(P=0.000 1)和非醫師執業者(=0.000 4)[292]。實操病例數多的醫師檢查的完整性優于實操病例數少的醫師(P<0.000 1)[293]。一項關于US在肝硬化患者中早期HCC檢出效能的Meta分析顯示，US檢出早期HCC的合并靈敏度僅為63%(95%CI：49%～76%)[234]。然而，另一項包含1432例患者的日本隊列研究結果顯示，由技術高超的操作醫師進行的肝癌監測發現的腫瘤平均長徑為(1.6±0.6)cm，僅有不到2%的病灶長徑>3 cm[294]。若對基層醫師進行專題培訓后，通過US篩查發現HCC的比例可由31.6%提升至55%[295]。因此，參考歐洲肝病研究學會和歐洲癌癥研究治療組織聯合制定的HCC管理指南，推薦肝癌篩查US應該由經過專業培訓的、有經驗的專科醫師來實施[296]。按標準切面規范掃查能有效地保障探查整個肝臟，最大限度地減少遺漏[292,297]。一項包含155例在定期監測過程中確診肝癌的回顧性研究顯示，當全肝掃查不充分時更易導致篩查結果的失敗(分別為50.0%和19.4%，Milan標準P=0.046)[298]。標準切面掃查的重要性雖無臨床RCT的支持，但一項關于現場教學對HCC篩查質量的價值研究顯示，現場教學前、后的篩查質量評分分別為61.7和82.7分(P<0.001)；以標準切面圖像的評分提升最為顯著(P<0.001)，對標準切面認知不足是導致篩查質量不佳的主要原因[299]。

(2)實驗室檢測：有證據顯示標本因素是影響檢驗質量最重要的因素，包括血液標本的正確采集、血清和血漿的分離以及保存條件等[300-301]。實驗室建立完善的質量管理體系，參加室間質評和開展室內質量控制是保證檢驗結果可靠性的重要環節。檢驗質量控制的全過程應涵蓋人的要素、設備要素以及試劑耗材等要素[300-302]。一項基于我國6大區農村和城市社區，共入組表觀健康成年個體18 000人的研究結果顯示，不同品牌檢測系統所采用的抗體針對腫瘤標志物的抗原靶點不同，抗體來源及包被方式不同，所采用的校準品的溯源性不同以及儀器檢測原理等方面的差異等導致腫瘤標志物的檢測結果和參考區間在不同檢測系統間存在差異[303-304]。

指南制定總顧問：赫捷(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、沈洪兵(南京醫科大學公共衛生學院 腫瘤個體化醫學省部共建協同創新中心)

指南制定專家組(按姓氏漢語拼音字母排序)：畢新宇(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、蔡建強(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、曹廣文(海軍軍醫大學)、陳磊(海軍軍醫大學東方肝膽外科醫院 國家肝癌科學中心)、陳萬青(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、陳煜(首都醫科大學附屬北京佑安醫院)、段鐘平(首都醫科大學附屬北京佑安醫院)、高春芳(海軍軍醫大學東方肝膽外科醫院)、姜晶(吉林大學第一醫院)、李霓(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、李肖(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、劉運泳(中國醫學科學院腫瘤醫院深圳醫院)、婁金麗(首都醫科大學附屬北京佑安醫院)、魯鳳民(北京大學基礎醫學院)、南月敏(河北醫科大學第三醫院)、?？∑?吉林大學第一醫院)、彭績(深圳市慢性病防治中心)、曲春楓(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、石潔(上海東方肝膽醫院)、石素勝(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、宋詠梅(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、孫鳳(北京大學公共衛生學院)、孫喜斌(河南省腫瘤醫院)、王華明(航天中心醫院)、王慜杰(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、王勇(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、吳泓(四川大學華西醫院)、徐志堅(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、葉慧義(解放軍總醫院第一醫學中心)、趙景民(解放軍總醫院第五醫學中心)、趙心明(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、莊貴華(西安交通大學醫學部公共衛生學院)

指南制定專家組組長：陳萬青(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)

指南制定專家組副組長：李霓(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)

指南制定工作組(按姓氏漢語拼音字母排序)：曹驥(廣西醫科大學附屬腫瘤醫院)、曹毛毛(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、曹夢迪(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、曹素梅(中山大學腫瘤防治中心)、曹巍(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、樊春筍(啟東市人民醫院 啟東肝癌防治研究所 南通大學附屬啟東醫院)、龔繼勇(山東第一醫科大學附屬腫瘤醫院 山東省腫瘤醫院)、何思怡(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、黃育北(天津醫科大學腫瘤醫院)、蔣麗娜(解放軍總醫院第五醫學中心)、雷林(深圳市慢性病防治中心)、李賀(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、李紀賓(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、李江(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、李燕婕(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、喬良(四川省腫瘤醫院 四川省癌癥防治中心)、石菊芳(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、宋冰冰(哈爾濱醫科大學腫瘤防治研究所 黑龍江省癌癥中心)、宋詞(南京醫科大學公共衛生學院)、孫殿欽(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、王鑫(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、王宇婷(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、魏志成(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、吳燕華(吉林大學第一醫院)、席云峰(內蒙古自治區綜合疾病預防控制中心)、夏昌發(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、夏茹意(西安交通大學醫學部公共衛生學院)、謝輝(解放軍總醫院第五醫學中心)、嚴鑫鑫(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、顏仕鵬(湖南省腫瘤醫院 中南大學湘雅醫學院附屬腫瘤醫院)、楊繼春(北京大學公共衛生學院 中國醫學科學院北京協和醫學院群醫學及公共衛生學院)、楊雷(北京大學腫瘤醫院)、殷建華(海軍軍醫大學流行病學教研室)、查振球(安徽省疾病預防控制中心)、張韶凱(鄭州大學附屬腫瘤醫院)、張永貞(山西省腫瘤醫院)、趙菲(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、周金意(江蘇省疾病預防控制中心)

指南制定工作組組長：石菊芳(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)

執筆人：陳萬青(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、李霓(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、曲春楓(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、石菊芳(國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院)、孫鳳(北京大學公共衛生學院)、姜晶(吉林大學第一醫院)、曹廣文(海軍軍醫大學)、莊貴華(西安交通大學醫學部公共衛生學院)

本指南制定受國家衛生健康委員會疾病預防控制局委托與指導

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