炎癥反應在慢加急性肝衰竭中的作用及治療策略

徐華謙， 李 雪， 湯善宏

1 成都中醫(yī)藥大學 醫(yī)學與生命科學學院， 成都 610072； 2 西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 消化內(nèi)科， 成都 610083

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)是在慢性肝病基礎上出現(xiàn)的急性肝損傷，表現(xiàn)為黃疸、凝血功能障礙，并與28 d高病死率相關(guān)[1]。本課題組在前期研究中發(fā)現(xiàn)單核細胞-淋巴細胞比率水平可一定程度上反映ACLF患者炎癥程度及預后，比率水平愈高預后愈差，提示炎癥反應強度對ACLF患者預后至關(guān)重要。系統(tǒng)性炎癥發(fā)生常常與一些誘因事件有關(guān)，主要包括細菌感染、HBV再激活、急性酒精性肝損傷等[2]，這些因素通過對外周器官的直接免疫病理作用或是通過引起線粒體功能障礙導致器官功能障礙或衰竭[3]，進而嚴重影響患者的預后。故本文就目前對于炎癥在ACLF中的研究現(xiàn)狀作簡要綜述。

1 ACLF中炎癥反應的發(fā)生

1.1 基礎生理功能受損 肝臟是重要的解毒器官，在機體的合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等多方面發(fā)揮重要作用[4]。慢性肝病患者因長期慢性刺激肝臟發(fā)生進行性損傷，出現(xiàn)免疫功能受損、蛋白質(zhì)合成減少、膽汁酸合成及排泄障礙等基礎生理功能異常，表現(xiàn)為對細菌、病毒、真菌等外源性病原體的易感性。而繼發(fā)于肝臟功能受損的腸道微生態(tài)失調(diào)，腸道運動性降低、滲透性增強，以及對淋巴和血液屏障功能減弱、門靜脈高壓和免疫系統(tǒng)等一系列病理變化[5]，尤其是微生態(tài)紊亂會進一步促進細菌易位引發(fā)感染，進而激活肝星狀細胞中Toll樣受體4轉(zhuǎn)導的信號通路，并加強肝臟內(nèi)Kupffer細胞和肝竇內(nèi)皮細胞的免疫作用，促發(fā)強烈炎癥反應[6]。

1.2 促炎事件 目前發(fā)現(xiàn)ACLF的誘發(fā)因素包括肝外因素和肝內(nèi)損害[7]，但由于東西方ACLF病因?qū)W的差異，目前我國主要促炎事件為HBV再激活、感染。各種促炎事件最終會誘發(fā)全身炎癥反應的發(fā)生，引起包括組織低灌注，直接免疫介導組織損傷以及線粒體功能障礙的多器官功能損害[8]。在肝功能受損情況下，病原體相關(guān)分子模式和炎癥介質(zhì)可誘導內(nèi)臟小動脈壁生成一氧化氮合酶，由此產(chǎn)生擴血管因子(如NO)會導致內(nèi)臟血管擴張，當神經(jīng)、體液系統(tǒng)過度激活時，部分微循環(huán)將出現(xiàn)強烈的血管收縮和灌注不足[3]；其次，系統(tǒng)性炎癥會激活免疫細胞，導致免疫直接介導組織損傷；另一方面，組織細胞損傷會釋放細胞壞死物，壞死物會激活損傷相關(guān)分子模式進一步加重對組織的損傷[9]；此外，系統(tǒng)性炎癥會一定程度上導致組織中線粒體功能紊亂，其機制在于抑制外周非免疫器官營養(yǎng)消耗，保證循環(huán)營養(yǎng)物質(zhì)優(yōu)先激活有高代謝需求的固有免疫細胞，為高耗能的炎癥反應中炎癥介質(zhì)產(chǎn)生、免疫細胞增殖和遷移、呼吸暴發(fā)和急性期蛋白產(chǎn)生過程提供足夠能量[10]，引發(fā)外周器官代謝障礙，線粒體產(chǎn)生ATP減少，出現(xiàn)外周器官功能紊亂[3,8]。無論是血管收縮導致器官灌注不足，還是免疫對組織細胞的直接殺傷作用，亦或是減少器官系統(tǒng)能量供應都會對各個器官系統(tǒng)產(chǎn)生嚴重的損傷，甚至出現(xiàn)多器官功能衰竭。

2 感染在ACLF中的流行病學現(xiàn)狀

盡管ACLF的定義、發(fā)病人群及流行程度存在地域差異，但感染是ACLF常見的影響因素之一[7]，也是引起炎癥反應的最常見原因。Bajaj等[11]發(fā)現(xiàn)ACLF患者入院時感染率高達43%，細菌感染通過增加系統(tǒng)性炎癥的強度促進ACLF的發(fā)生發(fā)展。Villanueva等[12]研究表明肝硬化患者細菌感染后有肝功能惡化的趨勢，同時如出現(xiàn)嚴重細菌感染，例如全身炎癥反應綜合征、菌血癥、敗血性休克等將進一步增加患者死亡風險。ACLF患者的感染往往是細菌引起，其中肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌最為多見[7]，但隨著醫(yī)療條件的變化以及抗生素的濫用，逐漸出現(xiàn)更多真菌和多重耐藥微生物(如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌)的感染。一項多中心的研究[13]發(fā)現(xiàn)肝硬化患者中耐多藥細菌持續(xù)感染的全球流行率為34%，并且地理區(qū)域間存在顯著差異，亞洲的流行率高達50%，其中印度的感染率最高。

Fernández等研究[14]發(fā)現(xiàn)對于非細菌感染誘發(fā)的ACLF而言，在隨訪期間患者感染發(fā)生率顯著高于非ACLF患者，短時間內(nèi)ACLF患者因免疫麻痹極易發(fā)生細菌感染且嚴重感染更常見，同時細菌感染與更嚴重的全身炎癥反應、更差的臨床病程和更高的病死率相關(guān)?？刂聘腥臼菦Q定ACLF患者預后的關(guān)鍵因素[7]，因此早期預防和識別感染對ACLF患者預后有積極作用。

3 控制炎癥進展的治療途徑

3.1 改善一般情況 研究[15-16]發(fā)現(xiàn)對ACLF患者使用白蛋白治療，不僅與患者較低全身炎癥及感染率有關(guān)，而且也會減少患者急性失代償肝硬化發(fā)作次數(shù)及增加患者生存率。Fernández等[17]指出白蛋白這些積極作用與下調(diào)系統(tǒng)性炎癥有關(guān)，因為長期高白蛋白治療(每周1.5 g/kg，連續(xù)12周)顯著降低血清C反應蛋白和細胞因子[IL-6、粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)、IL-1受體拮抗劑和血管內(nèi)皮生長因子]的水平。因此白蛋白下調(diào)系統(tǒng)性炎癥的治療價值是值得肯定的，有學者推測白蛋白具有免疫調(diào)節(jié)作用，主要是靠結(jié)合和滅活炎癥啟動子，如活性氧和NO等，抑制系統(tǒng)性促炎信號及致炎因子產(chǎn)生來發(fā)揮作用，但目前該治療方式基于HBV相關(guān)性ACLF人群的療效評價較少，對我國ACLF患者的療效也需進一步驗證。

3.2 病因治療 不同于西方地區(qū)的是, 我國ACLF患者中病因以乙型肝炎為主，因此對于預防乙型肝炎原發(fā)性感染、再活化和進展至關(guān)重要。2019年亞太指南[1]指出當發(fā)現(xiàn)患者有HBV感染時，應立即使用強效核苷酸類似物，同時等待HBV DNA水平檢測，并推薦在核苷類似物使用后第15天再次評估HBV DNA水平，如果對數(shù)減少小于2，則表明預后不良。對少部分以酒精性肝硬化為病因的ACLF患者一線治療仍是糖皮質(zhì)激素[18]，對使用激素治療的患者進行Lille 評分，如評分低于0.45表示患者對治療有積極反應，治療應持續(xù)28 d；但如評分高于0.45則表示患者對治療反應效果差，短期病死率高[19]。當患者對糖皮質(zhì)激素反應不敏感時，將增加發(fā)生感染的風險，因此對合并感染的患者，還需要臨床醫(yī)生綜合分析用藥的風險與獲益。

3.3 調(diào)節(jié)腸道微生態(tài) (1)益生菌：一項隨機對照試驗[3]顯示，肝硬化患者每天兩次口服鼠李糖乳桿菌，持續(xù)8周后糞便中固有梭菌科的相對豐度增加，微生態(tài)失調(diào)風險降低；同時發(fā)現(xiàn)肝硬化患者內(nèi)毒素和炎癥介質(zhì)水平都有所下降。張永超等[20]發(fā)現(xiàn)益生菌干預可以使ACLF大鼠腸道菌群中雙歧桿菌和乳酸菌含量升高，同時使大鼠腸道sIgA分泌明顯增加，加強腸道的生物、免疫屏障功能。(2)糞菌移植：糞菌移植可以改變腸道的生態(tài)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)紊亂。近期有小規(guī)模研究[21-22]證實糞菌移植安全性較好，可提高肝硬化患者生存率，同時可以改善肝性腦病患者的認知功能，但由于糞菌移植流程復雜性以及缺乏高力度實驗證據(jù)證明其安全性和療效，現(xiàn)用于治療ACLF的研究較少。(3)促進腸道蠕動：腸道微生態(tài)失調(diào)會改變腸道膽汁酸代謝，減少初級膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸，進而通過調(diào)節(jié)法尼醇-X受體活性影響腸道屏障功能[23]。當腸道蠕動能力下降時，腸道細菌會在腸道長時間停留并大量繁殖，進而引起細菌移位，致菌血癥、敗血癥等。

3.4 控制感染 為消除及預防ACLF患者感染和再感染的發(fā)生，目前提倡預防性抗生素治療。西方多項研究[24-25]均表明利福昔明會在一定程度上減少肝硬化患者自發(fā)性細菌性腹膜炎及肝性腦病的發(fā)生率，因此推斷其可能有調(diào)節(jié)微生物組成，從而減少炎癥反應的作用，但值得注意的是，使用利福昔明的患者中有三分之一的病例涉及多重耐藥病原體，而且不同地區(qū)的患病率也不同[13-14]。Fernández等[14]提出不適當?shù)慕?jīng)驗抗生素策略會增加ACLF患者感染風險及90 d病死率。由此可知，抗生素對ACLF患者來說是一把雙刃劍，雖然可在一定程度上預防感染的發(fā)生，但長期或不適當給藥會適得其反。因此，及時識別感染，對嚴重感染的患者使用廣譜抗生素及降階梯治療方案[26]，對不同的患者根據(jù)藥敏結(jié)果個體化給藥，是目前ACLF患者控制感染的關(guān)鍵要素。

3.5 人工肝和肝移植 大量繼發(fā)于肝衰竭產(chǎn)生的細胞因子、小分子量毒素和血管活性物質(zhì)，不僅加劇肝臟損傷，而且惡化肝臟再生環(huán)境，導致全身炎癥、適應性免疫和先天免疫喪失、重要器官功能障礙。人工肝治療結(jié)合膽紅素、炎癥介質(zhì)等有毒代謝產(chǎn)物[27]，下調(diào)血漿中炎癥因子水平[28]，為肝細胞再生及肝功能恢復創(chuàng)造機會。此外，Maiwall等[29]發(fā)現(xiàn)人工肝治療后可有效改善ACLF患者單核細胞吞噬和線粒體呼吸功能，同時增加抗炎細胞因子水平，進而改善ACLF患者全身炎癥反應，預防多器官功能衰竭，降低病死率。雖然人工肝治療對終末期肝病患者來說是一個很好的過渡治療方式，但對于終末期肝病患者而言，肝移植仍是最有效的臨床治療措施。研究[30]發(fā)現(xiàn)對于3個或3個以上器官衰竭的ACLF患者，如快速進行肝移植，移植后1年生存率可接近80%，而不進行肝移植的患者超過30 d的生存率低于8%。但由于我國肝源短缺、移植緊迫性、有效性及費用昂貴等諸多因素限制了肝移植的臨床應用。

3.6 其他 (1)CXCR1/2拮抗劑：研究[31]發(fā)現(xiàn)CXCR1/2拮抗劑導致炎癥介質(zhì)顯著減少，減少了炎癥介質(zhì)對細胞的損傷。(2)G-CSF：G-CSF不僅刺激骨髓干細胞釋放，還具有免疫調(diào)節(jié)作用，同時還可以減少肝組織損傷，促進肝組織修復再生，提高患者生存率[32-33]。但與此同時，G-CSF也會增加Toll樣受體介導的炎癥反應，導致病死率增加。Engelmann等[33]認為G-CSF結(jié)合抗炎藥物，如TLR4抑制劑，可能會促進G-CSF在促炎環(huán)境中更好地發(fā)揮積極作用。(3)間充質(zhì)干細胞：在一項隨機對照臨床試驗[34]中，對110例HBV相關(guān)性ACLF患者輸注間充質(zhì)干細胞，治療4周后將累積生存率從55.6%提高到73.2%，并降低了嚴重感染的發(fā)生率。(4)除外臨床上已開始使用的治療方式，近期研究[35]發(fā)現(xiàn)對大鼠給予杜鵑花多糖預處理，口服1周后注射脂多糖，結(jié)果表明杜鵑花多糖可下調(diào)由脂多糖引起的全身炎癥反應強度。

4 總結(jié)與展望

ACLF的病理生理機制十分復雜，由于東西方病因?qū)W及流行程度的差異至今還未達成一致的認識，但近幾年發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性炎癥在ACLF的疾病演變中發(fā)揮了重要作用，如在合適的時機有效控制炎癥反應的發(fā)生發(fā)展，將使ACLF患者生存獲益。筆者所在團隊注意到功能性肝組織修復是改善受損肝功能的關(guān)鍵，聯(lián)合甲胎蛋白建立了TACIA評分，并在HBV相關(guān)性ACLF患者短期預后評估中表現(xiàn)出比其他傳統(tǒng)預后模型具優(yōu)勢[36]，但目前對ACLF患者早期識別率仍不夠，使一部分患者錯失了最佳治療時機。目前我國對系統(tǒng)性炎癥的關(guān)注度還不夠，未來需要多中心及更大樣本量研究系統(tǒng)性炎癥反應與ACLF之間的相互影響機制，以及不同病因類型的ACLF與系統(tǒng)性炎癥的關(guān)聯(lián)性，為我國ACLF患者診治提供更多有力的證據(jù)支持。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：徐華謙參與擬定寫作思路，收集分析文獻，論文撰寫及修改；李雪參與指導撰寫文章及論文修改；湯善宏負責擬定寫作思路，指導撰寫文章與最后定稿。