間接藥物性肝毒性的預防與治療

郭津生

復旦大學附屬中山醫院 消化科， 上海市肝病研究所， 上海 200032

藥物性肝損傷定義為不同藥物及(或)藥物代謝產物所導致的不同類型和嚴重程度的肝臟病變[1-4]。隨社會、醫藥學、人類認知的發展，引起藥物性肝損傷的藥物的組成、臨床表現和對患者的影響也在多樣化。藥物性肝損傷中的間接藥物性肝毒性(IDLT)越來越受到重視，又稱“第三類藥物性肝損傷”[1]，比特異質性肝毒性更常見。IDLT是由藥物的作用(而不是本身的毒性或特異質性)誘導了一個新的肝臟病變或使原有肝病加重，表型是那些潛在的肝臟疾病或易患病。IDLT越來越多見，并可由一整類藥物引起，多數情況下可預防或治療。本文對幾種IDLT的機制及防治進展予以綜述。

1 HBV再激活

1.1 HBV再激活的定義 在免疫抑制劑、生物制劑、化學治療等情況下，HBV DNA水平突然而急劇的上升，即HBV DNA復制水平較基線值升高100倍以上；或既往HBV DNA檢測不出，而再次檢測出有復制[5]。HBV再激活可導致持續性肝損傷，甚至急性肝衰竭。影響腫瘤或其他共存疾病的藥物治療，如導致正在進行的化療、免疫和靶向治療暫停或終止。而如果及時使用抗病毒治療可預防HBV再激活或從再激活引起的肝損傷中恢復。

1.2 HBV再激活機理 (1)HBV復制和傳播可由不同的天然和適應免疫機制所控制。其中B 淋巴細胞在抗原呈遞、HBV免疫控制和/或抑制HBV復制中起到關鍵作用。利妥昔單抗靶向去除循環B淋巴細胞后可導致宿主免疫失調[5-6]。(2)HBV轉錄的表觀調節由組蛋白脫羧酶抑制劑改變。(3)天然免疫控制機制如IFNα及TNF樣分子及其信號通路可被各種免疫抑制治療如TNFα及激酶抑制劑所阻斷。(4)HBV的適應免疫控制包括抗原呈遞細胞(樹突狀細胞及巨噬細胞)，T淋巴細胞及B淋巴細胞可被各種定向免疫不同步驟的抑制藥物所抑制[5-6]。

1.3 引起HBV再激活的藥物 抗腫瘤化療藥物、各種免疫調節藥物和靶向藥物包括單克隆抗體(以下簡稱“單抗”)類、激酶和其他靶向酶抑制劑，以及抗腫瘤免疫檢查點制劑均可引起HBV再激活。其中包括：

(1)蒽環類抗癌藥及其他全身化療藥。如阿霉素、表阿霉素；乙型肝炎相關肝癌患者進行經肝動脈化療栓塞術(TACE)治療者也應特別注意。

(2)強的松治療，特別是慢性中劑量(10～20 mg，每日口服，>4周)、高劑量(>20 mg，每日口服，>4周)強的松治療。

(3)單抗類。包括①靶向炎癥性細胞因子TNFα的抑制劑(如英夫利昔、阿達木、戈利木、賽妥珠單抗)，主要用于治療嚴重的傳統療效不佳的風濕性及自身免疫性疾病；②靶向B淋巴細胞表面CD20的利妥昔單抗(如美羅華)、奧法木(全人源化抗CD20單抗)及其他去除B淋巴細胞的單抗，治療帶有B淋巴細胞標志CD20的血源性惡性腫瘤及炎癥性、風濕性疾病；③靶向所有慢性淋巴細胞白血病(CLL)及惰性淋巴瘤細胞表達的CD52抗原的阿侖單抗, 用于接受烷化劑和氟達拉濱治療失敗的進展期CLL、多發性硬化癥及其他自身免疫系統疾病，實體器官移植及骨髓移植后移植物抗宿主病等。

(4)激酶抑制劑類。包括①選擇性BCR/ABI酪氨酸激酶抑制劑(TKI)伊馬替尼(代表藥物：格列衛)，用于費城染色體陽性的慢性髓性白血病(CML)及胃腸道間質腫瘤。②第二代 Bcr/Abl TKI尼羅替尼。③多激酶抑制劑達沙替尼，抑制包括Src/Abl，Src家族激酶以及許多其他選擇性的致癌激酶AXL、VEGFR1/2、C-kit、Ephrin、FGFR、PDGFβR等, 治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病(PH+CML)及急性淋巴漿細胞性白血病。④小分子Bruton酪氨酸蛋白激酶(BTK)抑制劑依魯替尼(Ibrutinib)，用于套細胞淋巴瘤、CLL和 Waldenstr?m’s巨球蛋白血癥。⑤表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑：如選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑易瑞沙(吉非替尼)，用于既往接受過化學治療或不適于化療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)；不可逆和突變的選擇性的 EGFR 抑制劑泰瑞莎(奧希替尼), 用于既往經EGFR-TKI治療時或治療后出現疾病進展，并且經檢測確認存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的治療；厄洛替尼(特羅凱)用于EGFR基因敏感突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。研究[7]結果顯示HBsAg陽性的NSCLC患者，接受口服EGFR靶向藥治療，治療期間有9.36%的患者出現HBV再激活。

(5)組蛋白脫羧酶抑制劑, 靶向有表觀調節基因表達的組蛋白脫羧酶, 適用于接受過至少1次系統治療的皮膚等周圍T淋巴細胞淋巴瘤的治療(CTCL)。

(6)趨化因子或整合素抑制劑, 靶向趨化因子或整合素, 如莫加利珠單抗(人源化定向CCR4 McAb)用于治療免疫介導的疾病；復發/難治性成人T淋巴細胞白血病/淋巴瘤，蕈樣霉菌病和Sézary綜合征。CCR4在2型輔助性T淋巴細胞(Th2)及調節性T淋巴細胞(Treg)表達，減少CCR4表達的細胞數目會引起抗病毒免疫失衡。

(7)蛋白酶抑制劑(硼替佐米)。對惡性漿細胞增生起重要作用, 用于聯合治療多發性骨髓瘤及套細胞淋巴瘤, 干擾對HBV免疫控制起重要作用的健康B淋巴細胞和漿細胞的功能。

(8)抗腫瘤免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICI)。免疫檢查點療法通過共抑制或共刺激信號等一系列途徑調節T淋巴細胞活性來殺傷腫瘤細胞(詳見下文)。盡管有設想阻斷程序性細胞死亡蛋白-1(PD-1)、程序性細胞死亡蛋白配體-1(PD-L1)路徑不僅能恢復抗腫瘤免疫也能恢復抗病毒T淋巴細胞的功能，從而有助于抑制HBV，但目前沒有一致性的ICI治療促進CHB患者HBV清除或降低HBV DNA負荷的結果，相反，一部分未接受口服抗HBV藥物的CHB患者在使用ICI后發生HBV再激活[8-13]，各種類型ICI均有發現，相關報道的陽性發生率分別0.04%～0.9%[8]、5.3%[9]、16.7%[10]、9%[11]，也有觀察到使用德瓦魯單抗(PD-L1單抗)發生暴發性HBV再激活死亡病例[13]。ICI治療可能破壞慢性HBV感染的平衡狀態引起HBV再激活，因此對HBV相關HCC或慢性HBV感染者使用ICI治療時應監測并及時防治HBV再激活。

1.4 HBsAg陽性患者發生再激活的風險藥物及風險級別 暴露于HBV的感染者，無論是否為慢性HBV感染的狀態(即HBsAg陽性，血清HBV DNA陰性或陽性)，終身都有HBV再激活的風險。根據引起再激活的發生情況又可將風險藥物分為4級[5-6]，1級：發生率非常高(>20%), 如利妥昔單抗、奧法木單抗、造血干細胞移植；2級：發生率高(10%～20%), 如阿霉素、表阿霉素、大劑量強的松(>20 mg，>4周)、抗-CD52 (阿倫單抗)；3級：發生率中等(1%～10%), 如英夫利昔單抗、依那西普單抗、阿達木單抗、優特克/烏司奴單抗、那他珠單抗、維多珠單抗、伊馬替尼、聯合細胞毒化療(無皮質激素方案)、實體器官移植受者的抗排異治療、中等劑量強的松治療 (>20 mg,<4周)；4級：發生率低(<1%)，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤，以及小劑量強的松治療 (<20 mg, <1周)。使用有HBV再激活風險藥物治療的患者應評估HBV感染的狀態并采取防治、監測措施。

1.5 HBV再激活的風險因素 (1)人自身機體因素如男性、年輕患者、在使用免疫抑制劑前就有ALT異常、惡性腫瘤的類型；(2)病毒因素如高HBV病毒負荷、HBsAg陽性、HBeAg陽性、前C區變異(HBeAg陰性DNA復制)、C基因啟動子變異以及低水平抗-HBs滴度；(3)治療相關因素如免疫抑制治療的強度和時間、基于利妥昔單抗(美羅華)的方案、高劑量激素的使用、造血干細胞移植。

1.6 HBV再激活的防治 有過HBV暴露史的患者，包括慢性HBV感染者及HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者，在接受免疫抑制劑(如B淋巴細胞耗竭治療藥物利妥昔單抗、皮質激素)、生物制劑(如TNFα抑制劑英夫利西單抗)、化學治療(蒽環類衍生物阿霉素、表阿霉素)等治療前，需完善HBV感染的基線狀態、評估化學治療/免疫抑制治療下HBV再激活的風險。在接受免疫抑制治療前2～4周開始抗病毒治療，并接受強效核苷類抗病毒藥物、核苷類似物(推薦恩替卡韋或替諾福韋為一線藥物)的治療或預防。治療應持續至化學治療/免疫抑制治療停止后持續至少 6個月 (利妥昔單抗治療下應持續至治療結束至少12個月) 。HBV再激活可發生在利妥昔單抗末次給藥后1～2年，因此應考慮持續2年的抗病毒治療[5-6]。

2 ICI誘導的肝毒性

2.1 ICI及免疫脫靶效應 免疫檢查點蛋白(ICP)是在免疫細胞上表達、能調節免疫激活程度的一系列蛋白分子(受體)，如過度表達或功能過強則會導致免疫功能受到抑制，機體的免疫力低下，易患腫瘤等疾病；反之，如果ICP分子的免疫抑制功能過低，機體的免疫功能也會異常。腫瘤細胞會表達一些物質來激活ICP，使抗原不能被呈遞至T淋巴細胞，阻斷了腫瘤免疫環中的呈遞抗原過程，從而抑制T淋巴細胞的免疫功能，使腫瘤細胞能逃脫免疫監視而存活下來。常用的ICP分子有細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4(CTLA-4)、PD-1、PD-L1等。CTLA-4與B7結合，PD-L1與PD-1的結合導致T淋巴細胞失活，這也是維持肝臟免疫耐受的重要機制。ICI通過阻斷CTLA-4、PD-1及PD-L1或其他控制淋巴細胞抗腫瘤活性的分子而促進T淋巴細胞介導的腫瘤細胞監視和殺傷，導致抗腫瘤效應，但約8%的患者因失去免疫耐受發生免疫介導的肝毒性，稱“免疫脫靶效應”。由于這些分子也在對自身抗原有特異性的T淋巴細胞群體表達，因此定向這些分子的單抗可通過直接作用于自身反應性T殺傷細胞或作用于正常時抑制自身免疫反應性細胞的Treg而引起免疫性肝損傷[14-15]。

2.2 ICI的分類 (1)阻斷CTLA4：如伊匹木單抗, 用于黑色素瘤，微衛星高度不穩定(MSI-H)或錯配修復基因缺陷型(dMMR)結直腸癌等。(2)阻斷PD-1：如①帕博利珠單抗(K藥), 用于黑色素瘤，非小細胞肺癌，頭或頸鱗狀細胞癌，HCC，MSI-H或dMMR結直腸癌，胃癌等；②納武單抗(O藥), 用于黑色素瘤，小細胞與非小細胞肺癌，小細胞肺癌，腎細胞癌，經典的何杰金氏淋巴瘤；頭頸部鱗狀細胞癌，泌尿道上皮癌，MSI-H或dMMR結直腸癌，HCC等。③西米普利單抗，用于皮膚鱗狀細胞癌。④阿替利珠單抗(T藥)，用于非小細胞肺癌，泌尿道上皮癌。⑤Avelumab，阿維單抗，用于默克爾細胞癌，泌尿道上皮癌。(3)阻斷PD-L1：如德瓦魯單抗, 用于非小細胞肺癌，泌尿道上皮癌。

2.3 ICI誘導的肝毒性與自身免疫性肝炎(AIH)的鑒別 AIH患者以女性為主，抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(ASMA)陽性，肝臟病理特點為肝小葉炎癥、漿細胞增多，CD20+及CD4+細胞浸潤，在ICI撤藥后仍然復發。ICI誘導的肝毒性患者雖然可有50%出現ANA陽性，但滴度低(<1∶80)；很少患者ASMA呈陽性，并且沒有F-肌動蛋白活性，肝臟病理可有小葉炎癥，但無漿細胞增多和CD20+及CD4+細胞浸潤。在ICI撤藥后也不易復發[14-15]。

2.4 ICI誘導的肝毒性及處理 ICI引起的肝毒性及其他免疫介導的副作用已在臨床試驗和使用中證實[16-17]，嚴重程度可從無癥狀的輕度到危及生命的急性肝衰竭。在ICI治療患者治療期間和治療后定期檢查肝毒性以及其他器官的損傷，及時發現和治療是防止嚴重不良預后的關鍵，阻斷CTLA-4(伊匹木單抗)比PD-1及PD-L1引起肝毒性的發生率高。肝活檢可對建立ICI引起的免疫介導的肝炎(ICI-IMH)診斷有幫助，并有益于識別那些較不嚴重的炎癥，以避免皮質激素治療而采用密切監測肝臟相關酶和暫時停用ICI來處理。皮質激素可根據患者肝毒性程度使用，并根據嚴重程度口服或靜脈用藥。額外或替代治療藥物數據有限(如布地奈德、他克莫司、麥考酚酯、硫唑嘌呤)可能在皮質激素無效難治的患者使用。多組指南同意對4級損傷永久停用ICI，盡管在嚴重程度小于3級的患者重新開始ICI的越來越多[18-19]。

ICI誘導的肝毒性按嚴重程度分級(國家癌癥研究所 NCI CTCAE，4.03版)分為4級，1(輕)：AST及ALT≤3×ULN，ALP及GGT(×ULN)≤2.5×ULN，總膽紅素≤1.5×ULN； 2(中)：AST及ALT>3～5×ULN，ALP及GGT>2.5～5×ULN，總膽紅素>1.5～3×ULN；3(重)：AST、ALT、ALP及GGT>5～10×ULN，總膽紅素>3～10×ULN；4(危及生命)：AST、ALT、ALP及GGT>20×ULN，總膽紅素>10×ULN。推薦對于分級≥2的患者停止ICI(直到恢復到I級或基線才考慮重新開始使用)并監測肝功能的改變：每3天復查肝功能/凝血酶原時間、國際標準化比值/白蛋白；同時審核所有潛在肝毒性藥物；排除其他病毒或自身免疫性肝損傷病因。分級≥3的患者考慮停用ICI并皮質激素治療。3級者激素推薦口服潑尼松龍，每天0.5～1 mg/kg；4級者考慮靜脈使用大劑量激素甲強龍，每天1～2 mg/kg治療并永久停用ICI[19]。

3 加重肥胖與NAFLD的藥物

一些藥物對肥胖和NAFLD構成特定風險，如可加重原有脂肪肝或NASH，甚至可促進原有脂肪肝向NASH，纖維化或肝硬化轉變，如雄激素類固醇、苯溴馬隆、皮質激素、伊利替康、氨甲喋呤、他莫昔芬[20]。

3.1 肥胖和NAFLD背景下毒性更強的藥物機制 肥胖和NAFLD時肝臟細胞色素P450 2E1(CYP2E1)活性增加，使一些藥物產生較多毒性反應代謝物，誘發較嚴重的藥物性肝損傷。如使對乙酰氨基酚和氟烷代謝為高反應性代謝物N-乙酰對位苯醌亞胺及三氟乙酰氯的生物轉化增加。這些毒性反應性代謝物的產生增加會耗竭肝臟貯存的抗氧化物質谷胱甘肽(GSH)，并與重要細胞靶物質的共價結合，特別是在線粒體水平，導致嚴重的線粒體失功能和氧化應激，促進更嚴重的急性肝損傷的發生。

一些藥物可通過不同機制增加肝臟甘油三脂積聚(導致脂肪肝加重)，包括線粒體脂肪酸氧化的破環，促進脂質的重新合成和/或減少極低密度脂蛋白分泌。一些藥物也可通過促進氧化應激，如破壞線粒體呼吸鏈活性產生氧自由基，加重NASH或促進從脂肪肝到NASH的轉化[20]。

3.2 他莫昔芬加重NAFLD的機制 他莫昔芬為合成的抗雌激素藥物，是雌激素受體陽性乳腺癌術后輔助治療的“基石”。其結構類似雌激素，能與雌二醇競爭雌激素受體，與雌激素受體形成穩定的復合物，并轉運入核內，阻止染色體基因開放，從而使癌細胞的生長和發育受到抑制。用于乳腺癌術后輔助治療(用于雌激素受體陽性者，特別是絕經后年齡60歲以上的患者療效較好)、晚期乳腺癌或治療后復發者、子宮內膜癌。他莫昔芬加重脂肪肝的機制包括：(1)雌激素拮抗：抑制脂肪酸β氧化過程中的酶表達，與靶蛋白結合競爭性抑制線粒體脂肪酸β氧化；(2)促進脂肪酸合成：上調固醇調節原件結合蛋白-1c(SREBP-1c)表達，后者是脂肪酸合成的決定性因素，能促進多種脂肪酸合成相關基因的表達；(3)影響脂肪酸代謝酶的表達及活性：下調脂肪酸合酶的表達和活性，引起丙二酰輔酶A的聚集，抑制脂肪酸與肉堿棕櫚酰轉移酶1的結合，抑制脂肪酸β氧化；(4)影響脂質代謝相關核受體表達等[21]。

3.3 他莫昔芬加重NAFLD的治療對策 他莫昔芬治療的患者，應監測血清轉氨酶水平，如ALT持續上升，應評估繼續治療的風險和收益，排除任何其他引起肝損傷的病因 (如病毒性肝炎、酒精、藥物誘導的肝損傷、血栓形成、肝轉移)，評估肝損傷程度和纖維化發生情況(如通過血小板計數和肝纖維化無創檢測方法、肝臟圖像、肝活檢病理)。若不停用他莫昔芬，營養建議：減輕體質量，禁酒，監測血清轉氨酶水平；或停用他莫昔芬，換為芳香化酶抑制劑，包括：(1)阿那曲唑(瑞寧得)，高選擇性第三代非甾類芳香化酶抑制劑。(2)來曲唑，非甾體選擇性第三代芳香酶抑制劑，用于雌激素受體陽性或未知的不確定癌癥是否對雌激素有反應的絕經后婦女的乳腺癌。(3)依西美坦，不可逆性甾體芳香酶滅活劑。芳香化酶是體內雌激素合成的重要酶，抑制后可減少雌激素合成，用于他莫昔芬治療后病情進展的絕經后晚期乳腺癌患者，加重脂肪肝的風險遠較他莫昔芬低[22]。

4 總結

IDLT臨床上多見并給患者共存疾病的治療帶來重要影響，如導致正在進行的化療、免疫和靶向治療暫停或終止。了解IDLT發生機制可對其發生進行預防或治療。臨床上應予以重視和建立應對策略。

利益沖突聲明：作者聲明不存在利益沖突。