83例肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩呐R床特征分析

紀(jì) 雷， 張 瑩， 孔 麗， 趙素賢， 崔 坡， 張慶山， 孔令波， 任偉光

河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合肝病科， 石家莊 050051

肝豆?fàn)詈俗冃杂址Q(chēng)威爾遜病(Wilson’s disease，WD)，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝相關(guān)疾病。我國(guó)WD患病率為1.96/10萬(wàn)，明顯高于歐美國(guó)家[1]。WD發(fā)病基因ATP7B編碼轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶，參與銅的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，當(dāng)其發(fā)生基因變異時(shí)，銅的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝發(fā)生障礙，過(guò)量蓄積于肝、腦、腎等部位，造成多系統(tǒng)損害[2]。該病起病隱匿，臨床表現(xiàn)多樣，因此早期診斷困難，易造成漏診誤診。現(xiàn)將本院收治的83例WD患者的臨床特征總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2013年4月—2021年8月在本院確診的WD患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：參考《中國(guó)肝豆?fàn)詈俗冃栽\治指南2021》[3]，結(jié)合肝損傷及椎體外系受損表現(xiàn)，角膜K-F環(huán)陽(yáng)性，血清銅藍(lán)蛋白下降，24 h尿銅升高及影像學(xué)表現(xiàn)確診WD。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并自身免疫性疾病或其他原因引起的膽汁淤積性肝病者。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共收集WD患者83例，其中男40例，女43例，男女比1:1.075；發(fā)病年齡3～63歲，平均(21.16±14.87)歲，其中≤18歲者39例(46.99%)。從發(fā)病到確診的時(shí)間為1～37年，中位7年。有明確WD家族史者5例，疑似家族史者2例。83例患者中以肝損傷為首發(fā)表現(xiàn)者(肝型)53例(63.86%)；以神經(jīng)系統(tǒng)損傷為首發(fā)表現(xiàn)者(腦型)6例(7.23%)；同時(shí)具有肝臟及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者(混合型)18例(21.69%)；以骨骼等其他系統(tǒng)損傷為首發(fā)癥狀者(其他型)6例(7.23%)。各臨床分型及年齡分布特點(diǎn)見(jiàn)表1。

2.2 臨床表現(xiàn) (1)肝臟受損情況：主要表現(xiàn)為乏力、納差19例，腹脹、腹痛17例，皮膚鞏膜黃染12例，雙下肢水腫9例及單純轉(zhuǎn)氨酶升高5例。臨床診斷為慢性肝炎27例(輕度9例、中度15例、重度3例)，肝硬化31例(肝硬化合并食管胃底靜脈曲張出血8例，肝硬化合并肝性腦病3例)，肝衰竭5例(慢加急性肝衰竭4例，暴發(fā)性肝衰竭1例)，慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎和酒精性肝病合并肝豆?fàn)詈俗冃愿?例，無(wú)癥狀型5例(2例因姐姐或弟弟確診WD后發(fā)現(xiàn)僅銅藍(lán)蛋白水平下降)。(2)神經(jīng)系統(tǒng)受損癥狀：主要表現(xiàn)震顫、口下頜肌張力障礙、運(yùn)動(dòng)遲緩及精神異常，其中四肢震顫16例，言語(yǔ)不清、說(shuō)話慢11例，動(dòng)作遲緩、走路姿勢(shì)異常9例，精神異常5例(反應(yīng)遲鈍、注意力不集中、智力下降、學(xué)習(xí)成績(jī)下降及記憶力下降各1例)。(3)骨關(guān)節(jié)損傷6例，其中雙膝、雙踝疼痛4例，雙下肢畸形1例，胸骨凹陷1例。

2.3 角膜K-F環(huán)及實(shí)驗(yàn)室檢查 (1)角膜K-F環(huán)陽(yáng)性62例(74.69%)，不同臨床分型的K-F環(huán)結(jié)果見(jiàn)表2。(2)銅生化：血清銅藍(lán)蛋白水平下降79例(95.18%)，不同臨床類(lèi)型之間血清銅藍(lán)蛋白水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.013，P>0.05)；24 h尿銅水平升高73例(87.95%)。不同臨床類(lèi)型之間銅生化特征見(jiàn)表2。(3)血生化：ALT或AST升高52例(62.65%)，低蛋白血癥30例(36.14%)；肌酐水平升高2例(2.41%)。(4)血常規(guī)：貧血40例(48.19%)，其中輕度33例、中度6例、重度1例。

2.4 頭顱影像學(xué)檢查 17例患者行頭顱CT或MRI檢查，顯示為多發(fā)異常信號(hào)，累及的部位依次為基底節(jié)區(qū)8例，腦干、丘腦各4例，豆?fàn)詈恕⑽矤詈烁?例，腦白質(zhì)變性、腦室系統(tǒng)擴(kuò)張及腦溝、池、裂增寬各1例。

2.5 肝組織病理學(xué)檢查 25例患者行肝組織病理檢查，結(jié)果顯示，慢性肝炎期12例，主要表現(xiàn)為匯管區(qū)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、膽管上皮變性、小葉內(nèi)灶性炎癥，伴較多銅顆粒沉積；肝硬化期10例，表現(xiàn)為匯管區(qū)擴(kuò)大纖維化，纖維間隔內(nèi)銅顆粒沉積及小膽管破壞、增生、間隔周?chē)渭?xì)胞膽鹽淤積性改變及銅顆粒沉積；3例肝細(xì)胞呈大小泡混合性脂變，伴少量銅顆粒沉積。

2.6 ATP7B基因檢測(cè) 30例患者行基因檢測(cè)，其中25例(83.3%)患者檢測(cè)結(jié)果異常(復(fù)合雜合突變18例，雜合突變4例及純合突變3例)；共檢測(cè)到30種不同的ATP7B等位基因突變，包括20種錯(cuò)義突變、6種剪接錯(cuò)誤及4種基因多態(tài)。最常見(jiàn)的等位基因突變?yōu)橥怙@子8的c.2333G>T/p.R778L，等位基因頻率為60%；其次為外顯子13的c.2975C>T/p.P992L、外顯子11的c.2621C>T./p.A874V及外顯子16的c.4003G>C/p.V1140A，等位基因頻率依次為24%、12%及4%。

3 討論

WD可累及多個(gè)器官，臨床表現(xiàn)多樣，易漏診或誤診，盡管基因診斷技術(shù)有助于癥狀前期或產(chǎn)前診斷，但全面認(rèn)識(shí)WD的臨床表現(xiàn)、體征及輔助檢查特征仍具有重要意義。

表1 不同臨床類(lèi)型WD患者發(fā)病年齡的特點(diǎn)Table 1 Age characteristics of different clinical types of Wilson’s disease

表2 不同臨床類(lèi)型WD患者銅代謝及角膜K-F環(huán)特征Table 2 Characteristics of copper metabolism and corneal K-F ring in different clinical types of Wilson’ s disease

本研究顯示，WD患者年齡最小為3歲，其中年齡≤18歲者39例(46.99%)，平均年齡(21.16±14.87)歲，首次發(fā)病年齡3～63歲，與既往文獻(xiàn)[4]報(bào)道相符。我國(guó)曾有報(bào)道[5]肝酶水平升高、銅藍(lán)蛋白水平下降的8月齡嬰兒經(jīng)基因檢測(cè)確診為WD，因此年齡不能作為排除本病的依據(jù)，相反嬰幼兒及老年人出現(xiàn)不明原因肝損傷應(yīng)警惕WD的可能。WD為常染色體隱性遺傳病，既往報(bào)道[6]男性患者患病率略高于女性，其機(jī)制可能與雌激素水平與鐵代謝差異有關(guān)，但本研究樣本男女比例為1∶1.075，女性稍多于男性。WD有一定家族聚集傾向[7]，本研究中5例患者因有明確家族史而早期診斷。因此，對(duì)已確診WD患者的直系親屬應(yīng)早期行ATP7B基因檢測(cè)以明確診斷[8]。

本研究中，WD患者以肝病癥狀多見(jiàn)，臨床分型以肝型和同時(shí)具有肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的混合型為主，臨床表現(xiàn)為急性肝炎、慢性肝炎反復(fù)發(fā)作、肝硬化，甚至肝衰竭。其中，已進(jìn)展為肝硬化者31例(8例合并食管胃底靜脈曲張出血，3例合并肝性腦病，5例因急性或慢加急性肝衰竭就診)，提示W(wǎng)D所致肝損傷起病隱匿，且發(fā)展迅速，若不能早期診斷和及時(shí)治療，可發(fā)展致肝硬化甚至肝衰竭等不可逆的肝損傷，從而影響生存預(yù)后[9-10]。另有部分患者因查體發(fā)現(xiàn)肝脾腫大或肝功能異常就診，無(wú)明顯臨床癥狀，如果接診醫(yī)師對(duì)WD缺乏足夠認(rèn)識(shí)，則易誤診為其他肝病[11]。本研究中，WD患者從發(fā)現(xiàn)異常到確診WD歷經(jīng)1～37年，表明該病極易誤診或漏診，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度重視。

WD腦型患者主要表現(xiàn)為震顫、口下頜肌張力障礙、運(yùn)動(dòng)遲緩及精神癥狀，與既往文獻(xiàn)報(bào)道[12-14]大致相符，其中精神癥狀主要表現(xiàn)為記憶力下降、注意力不集中及學(xué)習(xí)成績(jī)下降。本研究中，WD患者精神癥狀發(fā)生率為6.02%，低于既往報(bào)道[15-16]的14%～24.8%，考慮與精神癥狀早期表現(xiàn)不明顯有關(guān)。WD的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，除常見(jiàn)的肝臟及椎體外系受損等，還可能出現(xiàn)骨骼系統(tǒng)受累[17]。本研究中，6例患者出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)疼痛，確診前一直誤診為骨關(guān)節(jié)疾病，這類(lèi)患者往往因誤診為骨關(guān)節(jié)疾病而行手術(shù)治療[18]，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的注意。

血清銅藍(lán)蛋白是診斷WD常用的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。本研究中，79例(95.18%)WD患者出現(xiàn)血銅藍(lán)蛋白水平下降。然而，血清銅藍(lán)蛋白并非WD的特異性指標(biāo)，在營(yíng)養(yǎng)不良、自身免疫性疾病患者中亦可見(jiàn)銅藍(lán)蛋白水平下降，在重癥感染、結(jié)核、膽汁淤積等情況下升高，具有一定的假陽(yáng)性和假陰性可能。當(dāng)過(guò)量的銅無(wú)法與銅藍(lán)蛋白結(jié)合，也無(wú)法經(jīng)膽道排出時(shí)，可出現(xiàn)尿銅水平升高。因此，24 h尿銅檢測(cè)是診斷WD的有效手段。本研究中，73例(87.95%)WD患者尿銅水平升高。此外，K-F環(huán)也是WD的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。本研究中，K-F環(huán)陽(yáng)性檢出率僅為74.69%，與既往文獻(xiàn)[19]報(bào)道較為一致。但K-F環(huán)陽(yáng)性并非WD的特征性表現(xiàn)，亦可見(jiàn)于部分膽汁淤積性疾病中。有研究[20]顯示，WD病程越長(zhǎng)，就診年齡越大，K-F分級(jí)越嚴(yán)重，而年齡較小的兒童患者的K-F環(huán)表現(xiàn)可能不明顯。總之，上述這些單一指標(biāo)診斷WD均有一定的局限性，參照Leipzig評(píng)分[21]行多指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)并計(jì)算積分，積分≥4對(duì)確診WD有明顯幫助。

除了肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)等損傷以外，WD患者也可出現(xiàn)腎損傷，其機(jī)制可能與過(guò)量的銅離子沉積于腎小球和腎小管，影響腎臟的濾過(guò)和重吸收功能有關(guān)。本研究中，2例WD患者出現(xiàn)血肌酐水平升高，提示W(wǎng)D患者還應(yīng)注意腎功能的檢測(cè)。頭顱CT/MRI可清晰顯示顱腦結(jié)構(gòu)及損傷，本研究中，17例WD患者行頭顱CT或MRI檢查，表現(xiàn)為基底節(jié)區(qū)(豆?fàn)詈恕⑽矤詈恕⑶鹉X)對(duì)稱(chēng)性異常病灶，其次易受累的部位為腦干、大腦腳及腦白質(zhì)變性，還可表現(xiàn)為腦萎縮，腦溝、池、裂增寬等，與既往文獻(xiàn)[22]報(bào)道基本相符，但上述影像學(xué)表現(xiàn)應(yīng)注意與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病相鑒別。

近年來(lái)，ATP7B基因變異檢測(cè)在WD診斷中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，基因檢測(cè)陽(yáng)性率為60%～85%[4]，不同地區(qū)常見(jiàn)的ATP7B基因流行學(xué)特征及突變位點(diǎn)不同，亞洲人群的突變位點(diǎn)多為c.2333G>T/p.R778L，基因頻率為34%～38%[23]。本研究樣本的常見(jiàn)位點(diǎn)與既往報(bào)道相符，等位基因頻率為60%，高于既往報(bào)道的頻率。WD診斷是由臨床到基因檢測(cè)綜合考慮確診，基因檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)突變，不能排除本病。肝組織病理學(xué)檢查是評(píng)估WD肝損傷及診斷的重要手段之一，但其肝臟形態(tài)學(xué)缺乏特征性改變，出現(xiàn)小泡性脂肪變性及銅沉積對(duì)診斷WD有一定提示作用[24]。本研究中，25例患者行肝組織病理學(xué)檢查，其中10例患者為肝硬化階段，12例為慢性肝炎階段，這些患者肝組織銅沉積均較為明顯；3例以肝細(xì)胞脂變?yōu)橹鳎橛猩倭裤~顆粒沉積，應(yīng)注意與其他原因引起的肝脂肪變鑒別。

綜上所述，WD在各年齡均可發(fā)病，以青少年較多見(jiàn)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣且診斷困難，長(zhǎng)期誤診或漏診導(dǎo)致患者病情加重甚至死亡。因此，臨床上如遇不明原因肝功能異常、肝硬化甚至肝衰竭患者，不明原因神經(jīng)精神疾病患者，應(yīng)注意篩查WD。血銅藍(lán)蛋白、24 h尿銅、角膜K-F環(huán)可作為常規(guī)篩查指標(biāo)，Leipzig評(píng)分可以提高診斷效能。診斷不清時(shí)可行肝組織病理學(xué)檢查、頭顱影像學(xué)檢查或ATP7B基因檢測(cè)，多指標(biāo)聯(lián)合分析，以提高臨床診斷率，減少誤診和漏診，改善患者預(yù)后。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：孔麗對(duì)提出研究思路、設(shè)計(jì)研究方案有關(guān)鍵貢獻(xiàn)并負(fù)責(zé)文章最后修訂；紀(jì)雷負(fù)責(zé)采集、分析數(shù)據(jù)并負(fù)責(zé)文章起草及修正。