神經內鏡與顯微鏡經鼻蝶手術治療復發垂體腺瘤效果比較

胡長偉 王希瑞 李亞斌 韓曉勇 任寶文 尹港峰

垂體腺瘤是較常見的顱內腫瘤之一，約占顱內腫瘤15%，人口發病率為8.2%～14.7%[1]。而且近年來隨著醫學技術的進步，垂體腺瘤的發現率也在逐步升高。垂體腺瘤雖然絕大多數是良性腫瘤，但由于其可能侵襲海綿竇和頸內動脈或進入第三腦室以及與周圍重要解剖結構關系密切等原因，術后復發率高于其他顱內良性腫瘤，復發垂體腺瘤中以無功能性垂體腺瘤居多，但功能性垂體腺瘤的復發會帶來更多的臨床癥狀。目前復發垂體腺瘤仍然是臨床上治療起來比較困難的疾病，而手術切除是復發垂體腺瘤的首選治療手段。對于腫瘤主體位于鞍區的復發垂體腺瘤，顯微鏡經鼻蝶手術和神經內鏡經鼻蝶手術是兩種最常用的手術方式。該研究回顧性對比分析顯微鏡經鼻蝶手術和神經內鏡經鼻蝶手術在治療復發垂體腺瘤方面的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年3月至2019年8月在滄州市中心醫院神經外科住院經鼻蝶手術治療的復發垂體腺瘤患者48例，男26例，女22例；年齡26～66歲，平均(46.71±11.31)歲；首次術后復發時間3～52個月；腫瘤最長徑2.10～6.35 cm,平均(3.79±1.19)cm；首次腫瘤質地較軟者(吸引器可吸除)20例(41.67%)，質地較韌者(吸引器不可吸除)28例(58.33%)；首次病理Ki-67指數<3%者17例(35.42%)，≥3%者31例(64.58%)；Knosp分級：0級11例(22.92%)，1級18例(37.50%)，2級10例(20.83%)，3級5例(10.42%)，4級4例(8.33%)；主要臨床癥狀(當神經功能障礙或內分泌癥狀與普通癥狀同時存在時，以神經功能障礙或內分泌癥狀為主)：內分泌激素異常9例(18.75%)，視力下降12例(25.00%)，尿崩癥4例(8.33%)，頭痛11例(22.92%)，無癥狀12例(25.00%)。患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。所有納入患者由同一位主任醫師主刀，同一手術團隊協助完成。根據手術方式分為顯微鏡組23例和神經內鏡組25例，2組患者在性別比、年齡、首次術后復發時間、腫瘤最長直徑、首次腫瘤軟韌程度、首次病理Ki-67指數、臨床表現以及Knosp分級方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組臨床資料比較

1.2 納入標準 (1)首次術后病理證實為垂體腺瘤；(2)首次術后再次出現腫瘤相關癥狀，影像學顯示腫瘤占位明顯，術后病理證實為垂體腺瘤；(3)二次手術均符合經鼻蝶手術標準，采用經鼻蝶神經內鏡或經鼻蝶顯微鏡手術，且無手術禁忌證，無嚴重系統性疾病；(4)患者及家屬均知情并簽署同意書；(5)本課題研究經我院倫理委員會審核批準。

1.3 手術方法

1.3.1 顯微鏡經鼻蝶垂體腺瘤切除術：均經碘伏消毒雙側鼻腔周圍區域。以稀釋碘伏溶液消毒鼻腔內，采用1∶5稀釋的腎上腺素浸泡棉片收縮中鼻甲5 min，采用德國Zeiss公司生產的S88手術顯微鏡或德國Leica公司生產的F40手術顯微鏡下切開鼻中隔黏膜，經黏膜間入路將鼻腔牽開器牽開顯露蝶竇前壁和首次手術殘腔。以梨骨為蝶竇腔中線標志，擴大原蝶竇骨窗，清除蝶竇腔內瘢痕增生組織，部分患者腫瘤可突破鞍底硬膜突入蝶竇腔內，需注意仔細清除。顯露鞍底硬腦膜后，穿刺針穿刺無血性液體，切開鞍底硬腦膜，暴露腫瘤組織，標本鉗獲取部分腫瘤組織留作病理用。對于質地較軟的腫瘤組織以刮圈和顯微吸引器配合，按由底到側再到頂的順序切除腫瘤；對于質地較韌的腫瘤，由薩米刀或顯微剪刀分離后分塊切除。腫瘤切除后瘤腔內填塞明膠海綿壓迫止血。0.9%氯化鈉溶液反復沖洗術野后無明顯活性出血，以人工硬膜重建鞍底。若術中發生明顯腦脊液鼻漏，則需要取大腿外側脂肪、筋膜和肌肉，以“三明治”方法進行多層鞍底修補。最后去除鼻中隔牽開器，于鼻腔內填塞膨脹海綿或碘仿紗條。

1.3.2 神經內鏡經鼻蝶垂體腺瘤切除術：術前碘伏常規消毒雙側鼻腔周圍面部區域，以稀釋碘伏溶液消毒鼻腔內。采用德國齊柏林公司神經內鏡I020260系統，鏡下應用1∶5稀釋的腎上腺素浸泡棉片收縮中鼻甲5 min。對于腫瘤較大的患者，采用中鼻甲部分切除的擴大經蝶入路。切除后半部分鼻中隔黏膜，采用單側鼻腔或雙側鼻腔通道。磨鉆擴大磨除首次蝶竇骨窗，清除蝶竇內瘢痕組織，顯露出鞍底。切開鞍底硬腦膜，暴露腫瘤組織，標本鉗獲取部分腫瘤組織留作病理用。對于質地較軟的腫瘤組織以刮圈和顯微吸引器配合，按由底到側再到頂的順序切除腫瘤；對于質地較韌的腫瘤，由薩米刀或顯微剪刀分離后分塊切除。腫瘤切除后瘤腔內填塞明膠海綿壓迫止血。0.9%氯化鈉溶液反復沖洗術野后無明顯活動性出血，以人工硬膜重建鞍底。若術中發生明顯腦脊液鼻漏，則需要取大腿外側脂肪、筋膜和肌肉，以“三明治”方法進行多層鞍底修補。最后于鼻腔內填塞膨脹海綿或碘仿紗條。

1.4 觀察指標 比較2組患者手術時間，腫瘤切除程度(全切除，手術全切除腫瘤，影像學檢查提示腫瘤完全消失；次全切除，手術切除腫瘤體積> 95%；大部切除，手術切除腫瘤體積60%～95%；部分切除，手術切除腫瘤體積<60%)，平均住院時間，術后癥狀緩解(內分泌激素異常、視力下降、尿崩癥和頭痛)，術后并發癥(腦脊液鼻漏、垂體功能低下、術區出血)，術后2年再復發率。

2 結果

2.1 手術時間和住院時間 顯微鏡組的平均手術時間較神經內鏡組手術用時短(P<0.05)。而神經內鏡組平均住院時間，較顯微鏡組短(P<0.05)。見表2。

表2 2組手術時間和住院時間比較

2.2 術后癥狀緩解 不計無癥狀患者，顯微鏡組術后癥狀緩解11例，包括內分泌激素異常4例,視力下降3例，尿崩癥0例，頭痛4例；神經內鏡組癥狀緩解13例，包括內分泌激素異常3例,視力下降5例，尿崩癥0例，頭痛5例，2組患者在術后癥狀緩解方面無明顯差異(P>0.05)。見表3。

表3 2組的術后癥狀緩解比較 例(%)

2.3 術后并發癥 顯微鏡組中存在7例(30.43%)，腦脊液鼻漏3例，垂體功能低下3例，術區出血1例；神經內鏡組9例(36.00%)，腦脊液鼻漏5例，垂體功能低下3例，術區出血1例。差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組術后并發癥比較 例(%)

2.4 腫瘤切除程度和術后再復發 顯微鏡組腫瘤全切或次全切除者56.52%，顯微鏡組腫瘤全切或次全切除者84.00%。顯微鏡組腫瘤切除程度明顯低于神經內鏡治療組，(Z=-2.14，P=0.03)。術后2年復發率神經內鏡治療組16.00%明顯低于顯微鏡治療組的34.78%，(χ2=4.38，P=0.04)。見表5。

表5 顯微鏡組和神經內鏡組的腫瘤切除程度和術后再復發比較 例(%)

3 討論

部分患者在垂體瘤首次手術切除后一段時間，已經緩解的癥狀可能會再次出現，或者經復查核磁又發現再生腫瘤或首次術后殘余的腫瘤被發現繼續增大，或者經內分泌檢測發現已經降低的激素水平又升高，這可能是由于垂體瘤術后再生或術后殘余腫瘤的增長，都被稱為垂體瘤的復發。有研究報道5年內12%～58%垂體瘤首次術后腫瘤殘余患者出現復發，即使垂體瘤首次肉眼下全部切除的，仍有10%～20%的患者在數年后仍然會出現復發[2,3]。

對于垂體腺瘤術后復發的主要相關因素，有研究報道：對年齡18～45歲，腫瘤大部分及部分切除，腫瘤最長徑更長，具有侵襲性的無功能性垂體腺瘤患者，術后更容易復發[4,5]。腫瘤的侵襲性生長方式被普遍認為是垂體腺瘤術后復發的獨立危險因素[6,7]。在分子生物學機制方面，多數研究認為高Ki-67的垂體腺瘤，術后更易復發[8,9]。另有研究報道，垂體瘤轉化基因、增殖細胞核抗原、長鏈非編碼核糖核酸MEG3、長鏈非編碼核糖核酸POU3F3等基因表達產物可能與垂體腺瘤的復發風險升高相關[10，11]。近些年來，一些非編碼RNA，包括miRNA、lncRNA和環狀RNA，在垂體腺瘤發生發展及復發的關系也被逐漸關注[12]。

對于復發垂體腺瘤，手術切除仍是主要和有效的臨床治療手段。對于腫瘤主體位于鞍內的復發垂體腺瘤，目前普遍采用經鼻蝶入路的手術方式。神經內鏡相較顯微鏡具有更寬廣的視野和良好的照明，由于其具有成角視野的優點，術中視野盲區較小，可有效提升腫瘤切除率，還可降低因視野不佳導致術區周圍組織受損的概率; 其次神經內鏡手術僅需要較小操作空間，可降低對于鼻黏膜的創傷，術后恢復快，縮短住院時間。首次垂體腺瘤切除手術者，目前多數研究支持神經內鏡方式較顯微鏡方式的優勢更明顯[13-15]。有研究報道，在復發性無功能性垂體腺瘤手術治療中，內鏡組手術用時、術中出血量高于顯微鏡組，住院時間短于顯微鏡組，總有效率、并發癥發生率、腫瘤復發率比較,內鏡組與顯微鏡組無差異[16]。另有類似研究認為，顯微鏡組患者術中出血量和手術時間均低于內鏡組,而腫瘤切除程度、術后臨床癥狀緩解、手術相關并發癥發生率、腫瘤復發率組間均無差異[17]。

本研究回顧性分析首次經鼻蝶手術后復發垂體腺瘤患者48例，二次手術采用顯微鏡或神經內鏡經鼻蝶術式。2組患者在基礎資料比較中無明顯差異。其中首次術后病理Ki67指數、腫瘤最長直徑和Knosp分級無差異，說明2組腫瘤侵襲程度類似；首次腫瘤質地程度無差異，說明首次術后殘留情況類似。這也避免了因腫瘤本身特性影響二次術后復發的概率。本研究結果表明顯微鏡下手術時間較神經內鏡下手術時間短，而神經內鏡方式下的住院時間短。有研究同樣認為相較顯微鏡下手術方式，神經內鏡下經鼻蝶手術創傷更小一些，術后恢復更快[14-19]。神經內鏡下手術操作更細致，對鼻腔黏膜及周圍正常組織可以達到最大限度的保護，但由于神經內鏡成像缺乏立體感，手術操作中需仔細鑒別組織結構。而因為術中創傷較小，術后一般恢復較快。2種手術方式在術后癥狀緩解情況和術后并發癥的發生概率方面無明顯差異，均能有效切除復發腫瘤，緩解腫瘤壓迫效應，促進術后激素生化緩解。而且復發垂體腺瘤由于術前激素水平紊亂及尿崩長期存在，術后一般很難迅速緩解，仍需要持續藥物治療。術后并發癥方面，由于復發垂體腺瘤首次術后正常解剖結構破壞，組織粘連嚴重，術后腦脊液鼻漏及垂體功能低下的風險相同。

該研究顯示神經內鏡方式下經蝶手術切除復發垂體腺瘤的腫瘤切除程度和術后再復發率明顯優于顯微鏡方式。借助神經內鏡在術中可對腫瘤及其周圍結構進行仔細鑒別，更有利于切除更多的腫瘤，當然同時也增加了手術時間。神經內鏡下包膜外分離技術用于垂體腺瘤的首次手術治療可有效實現腫瘤徹底切除,降低復發率,促進術后生化緩解,且未增加術后并發癥發生風險,效果優于包膜內切除術[20]。但因為首次手術影響或復發時腫瘤體積增大，對于大多數復發性垂體腺瘤術中較難發現明顯完整包膜，完全包膜外切除腫瘤非常困難，術中需要仔細鑒別局部腫瘤與周圍正常組織界限。復發垂體腺瘤再次經蝶入路定位困難,解剖結構混亂,甚至有研究認為應用神經導航技術可有效輔助術者精確定位腫瘤位置,提高腫瘤全切率和手術安全性[21]。但相對于顯微鏡，神經內鏡下手術的方式可保證在沒有完整包膜的復發垂體腺瘤切除中，在不增加術后并發癥的情況下，提高腫瘤切除率，同時降低術后再復發率。

綜上所述，對于復發垂體腺瘤的經蝶手術方式選擇方面，神經內鏡相對于顯微鏡在減少手術創傷，縮短住院時間，增加腫瘤切除率，降低術后再復發率方面更有優勢。